Science丨改变干细胞 RNA 调控实现对克隆性造血的遗传韧性

撰文|林无隅

随着机体衰老，造血干细胞（HSC）会不可避免地积累体细胞突变，导致一种被称为克隆性造血（CH）的现象，这显著增加了患血液恶性肿瘤（ MyMs ）和心血管疾病的风险【1】。尽管已有全基因组关联研究（ GWAS ）鉴定了促进克隆扩增的遗传风险位点【2】，但关于通过限制克隆生长从而赋予个体疾病抵抗力的 “ 遗传韧性 ” 机制仍知之甚少。事实上，大多数携带致癌驱动突变的成年人并未进展为显性癌症【3】，这暗示存在某种内在的保护机制在抑制突变克隆的恶性扩增。因此，揭示这种天然的保护性遗传机制，对于理解造血干细胞的稳态维持以及开发新的癌症预防策略是该领域亟待解决的关键问题。

近 日，美国哈佛医学院波士顿儿童医院的血液和肿瘤科Vijay G. Sankaran团队和纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的Michael G. Kharas团队在 Science 杂志上发表了

Inherited resilience to clonal hematopoiesis by modifying stem cell RNA regulation

研究人员首先对包含数十万样本的生物样本库（如 UK Biobank 和 All of Us ）进行 GWAS 分析，鉴定出 17q22 位点的一个单倍型与多种 CH 驱动突变（包括 DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 ）的风险降低相关。通过整合 ATAC-seq 和 H3K27ac-HiChIP 数据，他们将功能位点锁定在非编码变异 rs17834140 上，该位点位于 MSI2 基因的一个远端增强子区域。实验数据表明，保护性等位基因 T 破坏了高度保守的 GATA2 结合基序，导致造血干细胞中该增强子区域的染色质开放性降低，从而减少了 MSI2 基因的转录产出。

为了解析分子机制，作者利用 CRISPR-Cas9 技术在原代人造血干细胞中模拟了该增强子缺失，并结合 MSI2-HyperTRIBE （ RNA 编辑酶融合技术）和单细胞测序绘制了 MSI2 的靶向 RNA 网络。结果显示，增强子缺失导致的 MSI2 适度下调会降低干细胞的长期自我更新能力，并下调了一组与细胞增殖、代谢及 MYC 通路相关的 “MSI2-DOWN” 基因网络。核糖体印迹测序（ Ribo-seq ）进一步证实，这些受 MSI2 正向调控的靶基因在干细胞中具有高翻译活性，说明 MSI2 通过稳定关键 mRNA 来维持干细胞的高适应性状态。

在临床关联与体内模型验证方面，作者分析了长期随访队列，发现携带 rs17834140-T 变异的个体中， CH 突变克隆的生长速度显著减慢，且更倾向于是一过性的。在人源化小鼠模型中，引入保护性背景（低 MSI2 ）成功抵消了 ASXL1 突变带来的克隆扩增优势，并逆转了致癌突变诱导的异常基因表达特征。相反，在小鼠模型中过表达 MSI2 则会协同 Asxl1 缺失突变，导致造血干细胞异常扩增并加速向骨髓增生异常综合征（ MDS ）转化，确立了 MSI2 作为克隆优势关键修饰因子的地位。

综上所述，该研究通过解析17q22位点的保护性变异，发现适度降低MSI2水平可以限制造血干细胞的自我更新潜能，从而建立一种不利于致癌突变克隆扩增的“韧性”环境。这种保护机制并非通过修复 DNA 突变实现，而是通过改变干细胞的转录后调控网络，中和了驱动突变带来的适应性优势。这一发现不仅阐明了RNA结合蛋白在调节人类干细胞克隆适应性中的核心作用，也提示抑制MSI2或其下游效应因子可能成为预防血液恶性肿瘤演进的有效治疗策略。

https://10.1126/science.adx4174

制版人： 十一

参考文献

1. S. Jaiswal et al.,N. Engl. J. Med.371, 2488–2498 (2014).

2. M. D. Kessler et al.,Nature612, 301–309 (2022).

3. A. L. Young, G. A. Challen, B. M. Birmann, T. E. Druley,Nat. Commun.7, 12484 (2016).

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