刚刚！中国首个DAC资产出海

1月26日，杭州和正医药有限公司（后简称“和正医药”）宣布与一家美国生物技术公司建立靶向蛋白降解抗体偶联（DAC）药物的全球合作伙伴关系。值得关注的是，这是中国首起DAC资产出海交易。

根据协议，和正医药将保留合作DAC药物的大中华区权益，并将获得首付，里程碑付款，销售提成和可能的再许可收益。

2025年1月，和正医药、中国科学院上海药物研究所与强生达成BTK降解剂出海合作。交易背后，在靶向蛋白降解（TPD）领域，中国Biotech资产出海由已验证经典路径的BTK，向前沿创新机制的DAC。

01.

DAC：靶向蛋白降解领域的ADC升级版？

DAC（Degrader-antibody conjugates）即降解剂-抗体偶联物， 是一类通过某种类型的化学连接子将靶向蛋白降解剂作为有效载荷与抗体相结合的新型药物实体。降解剂的类型包括分子胶（MG）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）。

ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物分子组成，差异在于ADC载药通常使用单功能小分子，DAC使用降解剂。因此，DAC与ADC具有相似的作用机制——通过抗体识别特异性靶点结合到靶细胞表面，经靶点介导的内吞作用进入靶细胞后在溶酶体富集，DAC分子在溶酶体酶的作用下，其连接子断裂并释放活性的靶向降解剂，随后发挥药效作用。

通过偶联抗体靶向与蛋白质降解，DAC主要解决以下几个核心问题：

● 优化传统蛋白降解的递送选择性

典型PROTAC分子因普遍存在违背成药性五原则（BRo5）特性，常表现出分子量超标引发的溶解度降低（LogP>3）、高血浆蛋白结合率、代谢途径复杂、体外渗透性不足（Papp<1×10-6cm/s）等成药性瓶颈。DAC借助抗体识别机制，将系统性优化DMPK（药物代谢与药代动力学）参数，由此解决“靶向降解活性”向“体内疗效”转化的核心科学问题。

● 提升安全性窗口，拓展适应症领域

相较ADC依赖细胞毒性载荷实现杀伤，DAC通过双重靶向（抗体+蛋白降解）降低脱靶毒性，提升安全性，适应症有望从肿瘤拓展至自身免疫疾病、代谢疾病、中枢系统疾病等，并进一步发挥降解剂靶向“不可成药”靶点的优势。

● 升级靶向蛋白降解功能

相较于PROTAC，DAC可递送理化性质或DMPK特性较差的降解剂，避免复杂制剂需求，并实现组织特异性递送，同时保留催化性蛋白降解能力，实现可接受的PROTAC溶酶体稳定性。

但是，当前ADC策略虽可在DAC构建中得到借鉴，但存在一些需克服的差异化壁垒：

● 靶点匹配难题：降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性，因此，抗原选择不仅要满足ADC内化和运输标准，还应满足肿瘤细胞高表达、降解剂靶点生物协同性等，因此适配的抗体和降解剂组合有限。

● 分子设计复杂性：降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷表现出相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物。因此，降解剂的高亲脂性和大分子量对连接子设计提出更高要求，需要平衡载药量与聚集倾向、代谢动力学等问题。

● 功能兼容性：部分降解剂缺乏可偶联基团，需开发新型可裂解连接子，确保溶酶体释放后降解剂活性不受残留片段干扰。

清晰的工程化路径和作用机制下，多家MNC已布局自研DAC管线：

艾伯维的ABBV-787（BET/CD33）已终止，此前曾获批进入临床；

此外，罗氏/基因泰克拥有多条临床前DAC管线，设计靶点包括CLLL1-5、B7-H4、HER2等。相关报道显示，基因泰克是DAC领域研究最早、研究最多的MNC，第一篇DAC专利诞生于PROTAC技术跃进的2017年。此外，目前DAC领域的前沿综述也来自基因泰克的高级研究员Peter S.Dragovich发表的“Degrader-antibody conjugates”。

同时，已有多家MNC与Biotech通过交易入局DAC：

2021年6月，Debiopharm与Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，基于Debiopharm的Multilin连接子平台以及Ubix的Degraducer分子技术，合作开发DAC。

2023年9月7日，Seagen（现属辉瑞）以6000万美元预付款、34亿美元里程碑付款，与PROTAC龙头Nurix合作开发DAC。

2023年11月，靶向蛋白降解剂巨头BMS斥资1亿美元预付款，以及总交易价值1.8亿美元的里程碑付款，买下Orum Therapeutics的在研项目ORM-6151——first in class抗CD33抗体激活GSPT1降解剂，用于治疗急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征，目前已进入临床1期。

2023年12月，Merck合作PROTAC龙头C4 Therapeutics共同开发DAC。C4T将负责开发有效载荷；默沙东将负责抗体偶联，在药物发现阶段创建DAC。C4T将获得1000万美元的预付款；首个合作靶点里程碑付款总计约6亿美元。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。

2024年7月，Orum与Vertex达成合作协议，开发至多3款DAC，Vertex支付1500万美元预付款，每个项目3.1亿美元里程碑金额，合作总金额高达9.45亿美元。

回顾过往BD，除PROTAC四大龙头外，擅长偶联、工程化改造的韩国Biotech在这一赛道遥遥领先——Orum Therapeutics、Ubix Therapeutics。

从入局DAC Biotech来看，布局管线企业多以两类组成，一是靶向蛋白降解赛道企业，如和正医药；二是ADC企业，如宜联生物。国内方面，石药集团、康朴生物、分迪药业、免疫功坊、菲鹏制药、西岭源药业等企业已入局，均处于临床前阶段。

02.

下一代ADC，实体瘤挑战仍艰巨

将DAC视作下一代ADC，尤其要克服当前ADC在实体瘤领域的挑战。

如解决毒性和肿瘤微环境的困扰——ADC毒性驱动因素仍然存在很多问题，此前普遍认为主要原因是过早释放有效载荷。但随着研究深入，这不再被认为是主要或唯一的问题——即使非常稳定的ADC也存在一定毒性问题，因此对毒性分子基础的理解与迭代将是ADC前进的重要环节。

再比如，实体瘤中肿瘤特异性抗原的数量有限。以DAC为代表的下一代ADC，通过结合了新分子功能，包括位点特异性缀合、新的有效负载机制和新的抗体格式，将有望扩大治疗窗口或推动新的治疗适应症。

以BMS合作的Orum为例，Orum开发了Antibody neoDegrader Conjugate (AnDC) 技术平台，开发了新型有效负载neoDegraders，可通过E3泛素连接酶特异性降解肿瘤细胞内靶蛋白。

但是，与BMS持续推进的ORM-6151不同，Orum实体瘤核心管线、全球首个进入临床阶段的DAC药物ORM-5029，为HER2靶向GSPT1 DAC，在2025年4月宣布终止进一步开发，足以见得其研发艰难。Orum称，未来将资源集中在更具潜力的药物上，以期为血液系统恶性肿瘤患者带来新的治疗选择。

临床前研究结果显示，ORM-5029能够有效杀伤肿瘤细胞，其效力是未结合的SMoI006降解剂的10000倍。此外，循环系统中释放的游离SMoI006浓度不到结合抗体的SMoI006浓度的0.01%。特别是，单剂量的ORM-5029已在多种乳腺癌模型（包括HER2低表达模型）中显示出肿瘤消退的效果。

创立于2012年的和正医药，拥有自主开发的DaMLib®类药性片段库和蛋白降解药物平台DaTProD®、蛋白拯救药物DaTProS®技术平台。当前专注于肿瘤、自身免疫性疾病和中枢神经系统疾病等领域的药物研发，拥有10余个1类新药的项目管线，6个分子进入临床研究阶段，2个分子处于关键注册临床，1个分子获得突破性疗法认定。

专有平台DaTProD®以全球首个DaELF工具库为基础，以DDT、三元复合物模拟、成药性预测等模块为技术支撑，形成了专属PROTAC的bRo5类药性原则理念，并分别在POI-Ligand、E3-Ligand和Linker模块上进行了深厚的技术积累，重塑了蛋白降解药物的研发流程：

◆Proteomics+ engine: 基于多组学靶点和配体发掘技术，加速探索新靶点和新配体；

◆DaELF+ engine: 基于多个成药性维度，已建成多个特色ELF（E3 ligand-linker）库；

◆AI+ engine: 基于人工智能算法，预测TPD分子的结合模式、降解能力和药代动力学特性等。

和正医药在研管线

和正医药对外授权管线

截至目前，和正医药完成了6个新药管线对外合作，合作方包括强生、海正药业、纽欧申医药、人福医药、东阳光药，适应症领域涉及血液肿瘤、自免、CNS、丙肝。

* 参考资料：

爱思普益《双重靶向革命：当抗体偶联遇见蛋白降解，癌症治疗会有哪些突破？》

凯莱英药闻《重磅交易频现的抗体偶联降解剂（DAC、AnDC），能否延续ADC的辉煌？》

《BMS、Seagen纷纷抢滩，抗体偶联降解剂能否成为偶联药物新风口？》

动脉网《管线被BMS收购，聚焦蛋白降解剂+ADC，这家公司如何研发下一代ADC？》

*封面来源：神笔PRO

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