Aging Cell丨方巧军/杨见明团队发现延缓耳蜗毛细胞衰老的关键分子

随着全球人口老龄化加剧， 年龄相关性听力损失（ ARHL ） 已成为影响老年人生活质量的重要健康问题。目前其发病机制尚未完全阐明，临床上也缺乏有效的干预手段【1】。 ARHL 主要表现为双侧对称性听力下降，常始于高频，逐渐累及中低频。其病理机制涉及耳蜗毛细胞损伤、氧化应激、线粒体功能障碍、 NAD + 水平下降及自噬功能减弱等【2-4】。 NMNAT1 是 NAD + 合成的关键酶，参与细胞能量代谢和应激响应【5】，但其在 ARHL 中的作用尚不明确。

近日，安徽医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科 方巧军 教授 和 杨见明 主任 团队 在 Aging Cell 杂志 上发表题为

NMNAT1 Activates Autophagy to Delay D-Galactose-Induced Aging in Cochlear Hair Cells

研究团队利用 D- 半乳糖（ D-gal ） 诱导的 HEI-OC1 细胞和离体耳蜗培养体系建立 ARHL 模型，通过蛋白质组学、代谢组学、免疫荧光、 Western blot 、自噬流检测等多种技术，系统评估 NMNAT1 在衰老毛细胞中的表达变化及其对自噬和代谢的调控作用。 研究团队的实验结果表明 ， 在 D-gal 诱导的衰老模型中，耳蜗毛细胞中 NAD + 水平显著降低， NMNAT1 蛋白表达明显下调，且与衰老标志物（如 γ-H2A.X 、 P21 等）的表达呈负相关。过表达 NMNAT1 可显著提升 LC3B-II 水平、降低 P62 积累，增强自噬流，同时上调 Lamin B1 、下调 γ-H2A.X ，明显延缓 D-gal 诱导的毛细胞衰老。代谢组学分析显示， NMNAT1 敲除细胞中 三羧酸循环（ TCA ） 关键代谢物（如柠檬酸、异柠檬酸、 α- 酮戊二酸、苹果酸） 异常 累 积 ，提示 NAD + 合成障碍导致能量代谢受阻，进一步加剧细胞衰老。通过 AAV2.7m8 载体在耳蜗组织中过表达 NMNAT1 ，能显著减少 D-gal 引起的毛细胞丢失 。

在机制上，研究者发现 在 正常 毛细胞中， NMNAT1 通过促进 NAD + 合成，激活自噬并维持 TCA 循环正常运转，抑制衰老相关基因表达；而在 D-gal 诱导的衰老 毛细胞 中， NMNAT1 表达下降，导致自噬减弱、 TCA 代谢紊乱，进而加速毛细胞衰老与损伤。

综上所述， 该研究首次系统阐明 NMNAT1 在 ARHL 中通过 “NAD + — 自噬 — 代谢 ” 轴调控毛细胞衰老的分子机制，不仅深化了对听觉衰老机制的理解，也为未来开发基于 NMNAT1 的基因治疗或药物干预策略提供了重要依据。

安徽医科大学第二附属医院的魏永杰博士后、杨文清博士和吴晗、孔梦蝶硕士为论文的共同第一作者。方巧军教授、杨见明主任、曹卫主任和戴倩副教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70373

制版人：十一

参考文献

1. Eckert MA, Harris KC, Lang H, Lewis MA, Schmiedt RA, Schulte BA, Steel KP, Vaden KI, Jr., Dubno JR: Translational and interdisciplinary insights into presbyacusis: A multidimensional disease .Hear Res2021, 402 :108109.

2. Sun G, Fu X, Zheng Y, Hong G, Liu Z, Luo B, Lei J, Lv D, Chang M, Xiao Y et al : Single-cell profiling identifies hair cell SLC35F1 deficiency as a signature of primate cochlear aging .Nat Aging2025, 5 (9):1862-1879.

3. Guo S, Cao J, Hong G, Song Y, Xia M, Li P, Yuan W, Xiao Y, Sun G, Liu S et al : mRNA metabolism regulator human antigen R (HuR) regulates age-related hearing loss in aged mice .Nat Aging2025, 5 (5):848-867.

4. Wei Y, Zhang Y, Cao W, Cheng N, Xiao Y, Zhu Y, Xu Y, Zhang L, Guo L, Song J et al : RONIN/HCF1-TFEB Axis Protects Against D-Galactose-Induced Cochlear Hair Cell Senescence Through Autophagy Activation .Adv Sci(Weinh) 2025, 12 (29):e2407880.

5. Huang H, Wang S, Xia H, Zhao X, Chen K, Jin G, Zhou S, Lu Z, Chen T, Yu H et al : Lactate enhances NMNAT1 lactylation to sustain nuclear NAD(+) salvage pathway and promote survival of pancreatic adenocarcinoma cells under glucose-deprived conditions .Cancer Lett2024, 588 :216806.

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