科学家揭示PARP抑制剂助力T细胞，抗癌能力大幅提升！

*仅供医学专业人士阅读参考

提起抗癌药物PARP抑制剂，大家最先想到的一定是“合成致死”。

自1997年被引入癌症治疗领域之后，“合成致死”概念已经在抗癌领域取得成功，为携带BRCA1/2突变的癌症患者带来生机。

然而，在开发PARP抑制剂的早期临床实验中，科学家们已经注意到一个现象：PARP抑制剂对BRCA1/2野生型肿瘤患者也有效，或者说疗效与BRCA1/2突变状态或同源重组修复状态无关[1,2]。

这说明，PARP抑制剂可能还有其他的抗癌机制。到2019年的时候，有两个研究团队先后发现，PARP抑制剂竟然还可以激活癌细胞的STING通路，进而促进杀伤性T细胞浸润肿瘤和活化[3,4]。

原来PARP抑制剂还可以调节抗肿瘤免疫！然而，PARP抑制剂的技能远不止这些。

近日，由美国乔治城大学Samir N. Khleif领衔的研究团队，在著名期刊Nature Immunology上发表一篇重要研究论文[5]，首次发现PARP抑制剂可以直接作用于CD8阳性T细胞，促进CD8阳性T细胞代谢和转录重编程，转化为抗癌能力更强大的超级中央记忆T细胞。

不难看出，PARP抑制剂有望出圈进入癌症免疫治疗领域了。

Khleif团队之所以要开展这个研究，是因为他的团队也注意到了PARP抑制剂相关的研究进展。他们想知道，PARP抑制剂是不是可以直接作用于CD8阳性T细胞。

他们先基于普通小鼠肿瘤模型和免疫缺陷裸鼠肿瘤模型，初步验证PARP抑制剂的抗肿瘤作用确实是通过增强免疫反应实现的。

在分析普通小鼠肿瘤模型的肿瘤免疫微环境之后，发现PARP抑制剂可增强肿瘤微环境中高功能抗原特异性CD8阳性T细胞，以及抗原特异性效应T细胞和中央记忆T细胞的浸润，从而产生强大的抗肿瘤作用。此外，如果清除CD8阳性T细胞，PARP抑制剂的抗癌作用就消失了。

以上结果说明，PARP抑制剂除了直接导致癌细胞死亡，还能调节T细胞抗肿瘤免疫。接下来的关键问题是，PARP抑制剂对T细胞的影响是直接的，还是间接的。

后续研究发现，PARP抑制剂对T细胞的影响确实与对癌细胞的影响不同，它不仅不会杀死T细胞，还会促进T细胞表达与记忆和抗凋亡相关的标志物，以及增强T细胞的毒性功能。值得注意的是，不同的PARP抑制剂对T细胞都有类似的作用。

他们把PARP抑制剂诱导的高表达CD62L和CD44的CD8阳性T细胞，命名为“超级中央记忆T细胞”（TCMsup）。这个细胞群具有超强的记忆激活能力和抗肿瘤作用。

那PARP抑制剂究竟是如何催生“超级中央记忆T细胞”的呢？

从机制上来看，PARP抑制剂抑制PARP的活性，导致NAD积累，进而促进SIRT-1的表达，而SIRT-1会对FOXO1进行去乙酰化，促进FOXO1向细胞核内转位，最终重编程CD8阳性T细胞的代谢和转录，形成抗癌能力更强大的超级中央记忆T细胞。

基于癌症患者的样本数据也发现，接受PARP抑制剂治疗的患者体内CD8阳性记忆T细胞的频率，及其记忆标志物的表达均有所增加。这也与上述研究结果保持一致，说明人体内可能也存在一样的机制。

基于以上研究结果，Khleif团队认为，利用已投入临床使用的PARP抑制剂，促进具有更强抗肿瘤活性的超级中央记忆T细胞生成，是一种前景广阔且极具可行性的免疫治疗策略。PARP抑制剂的潜在应用包括：用PARP抑制剂处理T细胞来提高细胞疗法（CAR-T细胞疗法等）的疗效；以及开发联合疗法，例如PARP抑制剂与PD-1抑制剂的联合应用。

期待PARP抑制剂能为免疫治疗打开一片新天地。

参考文献：

[1].Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol. 2011;12(9):852-861. doi:10.1016/S1470-2045(11)70214-5

[2].Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164. doi:10.1056/NEJMoa1611310

[3].Shen J, Zhao W, Ju Z, et al. PARPi Triggers the STING-Dependent Immune Response and Enhances the Therapeutic Efficacy of Immune Checkpoint Blockade Independent of BRCAness. Cancer Res. 2019;79(2):311-319. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1003

[4].Pantelidou C, Sonzogni O, De Oliveria Taveira M, et al. PARP Inhibitor Efficacy Depends on CD8+T-cell Recruitment via Intratumoral STING Pathway Activation in BRCA-Deficient Models of Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2019;9(6):722-737. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1218

[5].Traboulsi W, Gaur P, Kundu S, et al. PARP inhibition generates enhanced CD8+central memory T cells by transcriptional and metabolic reprogramming. Nat Immunol. Published online January 12, 2026. doi:10.1038/s41590-025-02383-5

本文作者丨BioTalker