双/多特异性 T 细胞衔接器：免疫治疗的下一个黄金时代？

摘要：T细胞衔接器（TCEs）作为免疫治疗的“后起之秀”，凭借独特的分子设计，能精准连接 T 细胞与病变细胞，在血液瘤治疗中已展现出惊人疗效。如今，这一技术正突破实体瘤、自身免疫病等领域的壁垒，却也面临着脱靶毒性、细胞因子风暴等难题。本文结合最新研究与临床案例，用通俗的语言拆解 TCEs的工作原理、核心挑战、创新设计及应用前景，带大家看清这款“免疫利器”的真实面貌。

一、TCEs：让T细胞变身 “精准杀手”

免疫系统里的T细胞本是对抗异常细胞的“主力军”，可不少疾病中，它们要么找不到目标，要么被“抑制”得没了战斗力。而双 / 多特异性 T 细胞衔接器（TCEs）就像“红娘”，一边牢牢抓住T细胞表面的CD3 受体，另一边锁定病变细胞的特异性抗原，直接把两者拉到一起。

这种“搭桥”操作能跳过复杂的抗原呈递过程，快速激活T细胞，释放穿孔素、颗粒酶等“杀伤武器”，让病变细胞直接坏死。更妙的是，多特异性 TCEs还能加入CD28、4-1BB等共刺激信号，或是PD-1/PD-L1等checkpoint抑制剂的结合域，既增强T细胞活性，又能避免其“过劳” 衰竭。

图1：LBL-024 的临床前研究结果

简单说，TCEs就是给T细胞装了“导航 + 外挂”，让它们从“散兵游勇”变成“精准突击队”，这也是它比传统单抗疗效更猛的核心原因。

二、风光背后的 “绊脚石”：TCEs 面临的四大挑战

尽管TCEs在临床中屡创佳绩，但要成为“万能疗法”，还得闯过几道难关。

脱靶毒性绝对是最棘手的问题之一。很多肿瘤抗原在正常组织上也会低水平表达，TCEs识别时难免“误伤友军”。比如治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶向 TCEs，会顺带攻击正常浆细胞，导致患者免疫力下降；针对实体瘤的EpCAM靶向TCEs，因肠道、肝脏也有 EpCAM 表达，容易引发腹泻、肝损伤。

表1：全球范围内已获批准或正处于第三阶段临床试验阶段的 TCE（治疗性细胞疗法）产品

细胞因子释放综合征（CRS）也让人头疼。T细胞被过度激活后，会大量释放IL-6、TNF-α等炎症因子，轻的发烧乏力，重的可能引发休克、神经毒性，甚至危及生命。Amgen 的Tarlatamab虽获批治疗小细胞肺癌，却因严重 CRS 风险被加了 “黑框警告”。

此外，肿瘤细胞可能通过 “丢失抗原” 逃避追杀，而长期战斗的 T 细胞也会陷入“ exhaustion”状态，这些都让治疗效果大打折扣。

三、脑洞大开的设计：给 TCEs “升级换代”

为了应对挑战，科研人员在TCEs的分子设计上玩起了“花样”。早期的TCEs多是1:1结合格式，比如治疗急性淋巴细胞白血病的Blinatumomab（CD3×CD19 双抗），而现在更流行2:1格式——两个结合病变抗原的位点 +一个结合CD3的位点，能大幅提升肿瘤识别的特异性。

Roche的Glofitamab（CD20×CD3 双抗）就是2:1设计的典范，已获批治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，疗效远超传统疗法。还有2:2格式的Givastomig（CLDN18.2×4-1BB双抗），只有同时结合肿瘤细胞的 CLDN18.2和免疫细胞的4-1BB才会激活，完美避免了全身毒性。

延长半衰期也是重要升级方向。早期BiTE类TCEs半衰期只有2小时，患者得持续输液，而通过融合Fc结构域、增加白蛋白结合位点等改造，现在的TCEs半衰期能延长到几天甚至几周，治疗起来更方便。

四、从血液瘤到自身免疫病：TCEs 的 “跨界之旅”

目前，TCEs的“主战场”还是血液系统恶性肿瘤。截至2025年，全球已有12 款TCEs获批，其中9款针对淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液瘤。Blinatumomab 治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病，完全缓解率能达到40%-50%；Elranatamab针对多发性骨髓瘤，客观缓解率超60%，给无数患者带来了新希望。

而在实体瘤领域，TCEs也实现了突破。2022年获批的Tebentafusp（gp100×CD3双抗），让葡萄膜黑色素瘤患者的 1 年生存率从 59% 提升到 73%；Tarlatamab治疗小细胞肺癌，客观缓解率达到40%，打破了这类肿瘤 “无药可医”的困境。

更让人惊喜的是，TCEs还在自身免疫病中崭露头角。通过靶向CD19、BCMA等抗原，TCEs能精准清除产生自身抗体的B细胞和浆细胞，避免传统疗法 “一刀切” 的全身免疫抑制。Blinatumomab治疗难治性类风湿关节炎、重症肌无力，Teclistamab治疗系统性硬化症，都取得了不错的临床效果。

表2：LBL-024和LBL-034的临床数据汇总

五、国产力量崛起：Leads Biolabs的TCEs创新实践

国内企业也在TCEs领域发力，南京Leads Biolabs的几款候选药物就很有代表性。

LBL-034（GPRC5D×CD3双抗）针对多发性骨髓瘤，采用2:1设计，CD3 结合臂亲和力降低100倍，既保证疗效又减少CRS风险。临床数据显示，400-800μg/kg剂量下，客观缓解率高达82.1%，远超同类获批药物Talquetamab的64%，且CRS发生率仅1.8%，安全性优势明显。

图3： LBL-043 的临床前研究

LBL-043（LILRB4×CD3双抗）则瞄准多发性骨髓瘤和急性髓系白血病，LILRB4在肿瘤细胞高表达，造血干细胞上几乎不表达，从源头降低了脱靶风险。临床前研究中，它能强效杀伤肿瘤细胞，却对正常造血干细胞无毒性，目前已进入临床阶段。

还有针对自身免疫病的LBL-051（CD19×BCMA×CD3三抗），同时靶向B细胞和浆细胞，能更全面地清除致病细胞，有望覆盖更多难治性疾病。

六、未来可期：TCEs 的三大发展方向

随着技术不断迭代，TCEs 的应用边界还在持续拓宽。

新靶点与多靶点组合是重要趋势。CDH17、LY6G6D等新兴抗原，以及同时靶向 BCMA+GPRC5D的三特异性设计，能有效避免肿瘤抗原逃逸，JNJ-79635322治疗多发性骨髓瘤就实现了100%客观缓解率。

条件激活型 TCEs也很有前景。这类TCEs在正常组织中 “休眠”，只有进入肿瘤微环境（酸性、高蛋白酶浓度）才会激活，能最大程度减少脱靶毒性。Janux的JANX007治疗前列腺癌，已展现出100%的PSA50应答率，安全性良好。

而TCR 模拟型 TCEs则能突破“只能识别表面抗原”的限制，精准打击表达胞内抗原的肿瘤细胞，为实体瘤治疗打开了新思路。

结语

从实验室到临床，TCEs用十余年时间证明了自己在免疫治疗中的核心地位。它既有“精准杀伤”的硬核实力，也面临着需要持续攻克的难题。随着靶点选择更精准、分子设计更智能、联合疗法更成熟，相信这款“免疫利器”不仅能让更多癌症患者获益，还会在自身免疫病、感染性疾病等领域创造惊喜。

免疫治疗的时代早已到来，而TCEs的故事，才刚刚进入主线。你还想了解TCEs的哪些细分方向？欢迎在评论区留言交流！

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