诺奖得主Benjamin List 最新Science：光催化呋喃的水解

导读

近日，2021年诺奖得主、马克斯·普朗克研究所Benjamin List教授课题组在

Science

生物质（如木质纤维素）可转化为重要的平台分子呋喃类化合物（如羟甲基糠醛、糠醛）。但现有的后续转化（生产琥珀酸、1,4-丁二醇等）均涉及氧化或还原过程，改变了分子本身的氧化还原水平，造成了能量和原子经济性的浪费（图1）。从呋喃直接通过中性水解生成1,4-二羰基化合物（如琥珀醛），在热力学上是吸能过程。传统酸催化尝试会引发严重的呋喃聚合副反应，因此被认为是不可行的。

本文报道了一种解决该问题的光化学方法，该方法通过1,6-二氧杂环癸烯中间体（图1C）驱动呋喃水解反应，同时抑制聚合反应。由此得到的有价值的1,4-酮醛1i现在可以直接从呋喃获得。此外，本文的策略还通过糠醛衍生物的水解和Nazarov环化反应，实现了反式二羟基环戊烯酮1j的合成。

图1. 背景介绍及本文的工作（图片来源：Science）

首先，作者认为可见光可以提供克服呋喃水解热力学障碍所需的能量。选择2-戊基呋喃（2d）作为优化底物，并结合使用均三甲苯-吖啶光催化剂PCI和450 nm发光二极管（LED）照射（图2A）。找到了最佳条件I [2.5 mol% PCI，450 nm LED，MeCN:H2O，2:1 (v:v)，0.20 M]，核磁共振（NMR）测得产物3d的产率为74%，其中包含了由于起始原料聚合造成的不可避免的损失。

使用条件I后，多种2-烷基取代呋喃（2a-2o）被水解为其相应的 γ-酮醛（3a- 3o，分离产率21%-79%；图2A）。该催化体系对2-烷基取代基的变化表现出良好的兼容性。此外，连接的醚和硫醇（3g和3h）、硫酯（3i）、酯（3j和 3k）以及醛（3l）也与该体系兼容。3m之前是通过多步反应从呋喃2m合成的，包括氧化、还原，最后进行水解。而本文的方法只需一步即可从相同的起始原料2m直接获得该产物，产率为 54%。

图2. 呋喃水解的底物范围（图片来源：Science）

本文的方法实现了呋喃(2n)水解生成琥珀醛(3n)，产率为69%（通过1H NMR 测定）。该方法的局限性体现在3-烷基取代呋喃上，只有呋喃2o转化为产物3o，产率为23%，而其他底物则没有反应性(2p)。这与Park等人观察到的反应性形成鲜明对比，他们发现3-取代呋喃是转化为吡咯的最成功的底物。这暗示着不同的反应机理。

2-芳基取代的呋喃底物在条件I下没有发生转化。经过全面的筛选实验，确定了最佳反应条件II，该条件使用(−)-核黄素四乙酸酯PCII作为光催化剂，并使用425 nm光源（图2B）。这类底物的反应速度较慢，需要2天的反应时间，并且需要分两次加入催化剂，这可能是由于光催化剂的漂白效应所致。在条件II下，电中性底物（2q-2s），以及缺电子底物（2t-2x），均获得了令人满意的产率（43%-78%）。总的来说，反应动力学对取代模式及其对芳基的电子效应非常敏感。如，2-(间甲苯基)呋喃以78%的产率得到产物3r，但2-(邻甲苯基)呋喃2s的转化率却很低。

图3. 机理研究（图片来源：Science）

通过在线LED-NMR、EPR、同位素标记实验与理论计算的紧密结合，作者排除了传统猜想（如通过烯醛中间体的光氧化还原循环），并详细阐明了反应历程：启动：呋喃被光催化剂氧化为自由基阳离子 I。二聚： I 进攻另一分子中性呋喃，形成二聚自由基阳离子 II。重排与开环： 经过逐步的dyotropic型重排和扩环，形成关键的1,6-二氧杂环癸烯中间体 A（其结构通过NMR和计算确认）。水解： 中间体 A 最终水解生成琥珀醛。该机理与已知的3-取代呋喃转化途径不同，解释了本方法对2-取代呋喃的选择性（图3）。

图4. 糠醛衍生物的光水解反应（图片来源：Science）

接下来，将注意力转向糠醛衍生物。使用糠醛5a和Fukuzumi原位形成的吖啶-Sc(OTf)3催化剂复合物（条件III-A），在425 nm光照射下，得到的不是开环产物，而是反式二羟基环戊烯酮6a，产率为81%。反式二羟基结构已通过固态结构分析证实（图4A）。这种转化可以被概念化为一种氧化还原中性反应类型，比Piancatelli反应高一个氧化还原水平，该反应从糠醇衍生物出发生成单羟基环戊烯酮（图4B）。

糠醛衍生物5b和5c在条件III-A下也能发生转化（图4C）。对于烷基呋喃酮5d和5e，Al(OTf)3作为路易斯酸表现更佳（条件III-B）。这些条件也使得从市售的甲基呋喃酮5d出发，两步即可合成抗生素(±)-epi-Pentenomycin I（69%）和(±)-epi-Pentenomycin III（36%）。此前，这些目标化合物的合成需要七步以上。

一旦呋喃环上引入更多取代基，反应活性就会急剧下降。Ritter的吖啶衍生物3,6-二甲基-9-(2,4,6-三氯苯基)吖啶（条件III-C）可以恢复底物5f和天然产物艾蒿酮(5g)的反应活性，在对催化剂用量和比例进行微调后，分别得到产物6f（产率64%）和6g（产率43%）。羟甲基糠醛(5h)也表现出反应活性，但由于其在反应过程中分解，最终产物6h的产率仅为17%。

此前，获得反式二羟基环戊烯酮结构一直比较困难，如(±)-Terrein的合成就十分艰难或产率很低。相比之下，能够通过Suzuki偶联反应将丙烯基侧链引入生成的溴化物6b，以市售呋喃5b为原料，通过一锅两步法合成(±)-Terrein，产率高达47%（图4C）。

此外，还通过保护基策略，以6i和6j为中间体，从头合成天然产物(±)-Trichoderone。这些合成实例表明，本文的氧化还原中性光水解方法可以巧妙地获得五烯霉素、木霉素或湿伞酮家族中常见的难以获得的顺式二羟基环戊烯酮结构，这些结构对于药物抗菌研究具有重要意义。

为了理解这种糠醛水解反应的潜在机理，再次使用光纤耦合的450 nm LED 1H NMR对反应进行了跟踪。提出了一种类似于Piancatelli反应的途径（图4D），其中初始的光催化氧化是限速步骤。最终的立体选择性热协同旋转4π-电环化反应决定了最终产物中反式二羟基官能团的构型，而光Nazarov型环化反应似乎并未发生。尽管如此，对照实验表明，该反应仅在光照条件下才能发生，从而实现了糠醛的上坡转化（ΔG = +7.2 kcal mol−1），这使其与已知的Piancatelli反应（甲基糠醇的ΔG = −7.5 kcal mol−1）有所不同。

除了将反式二羟基环戊烯酮直接用于天然产物合成之外，还证明光水解产物可以应用于更广泛的合成领域（图5A）。通过选择性Wittig反应可以获得非天然烯烃体系7a。此外，所得醛类化合物可用于还原胺化策略：常见的天然产物吡咯烷酮体系，如内酰胺7b，可以通过多米诺式还原胺化-环化反应获得（两步总产率50%）。此外，2-己基呋喃的水解产物4,5-二氧代癸醛3e可以在碱催化下发生羟醛缩合反应生成烯酮7c（产率52%），该化合物已用于Hedione香料的现代工业合成。

为了验证该方法的放大可行性并克服传统光化学间歇反应中的光衰减效应，作者设计了一种光流反应器（图 5B）。将蓝色 LED 灯带缠绕在圆柱形玻璃支架上，以全氟烷氧基聚合物管（内径 1.0 mm）作为反应器核心。这种装置提供了中心对称且均匀的光照。经过工艺优化后，2.46 g 的 2-甲基呋喃2a水解生成71%（分离产率为 63%）的4-氧代戊醛 3a，相应的时空产率(STY)为 0.31 kg dm⁻³ day⁻¹，生产率为 31 mmol day⁻¹。对于呋喃，在流动反应器中产率甚至更高，生成 84% 的丁二醛（3n，蒸馏后分离产率为 46%），相应的STY为 0.78 kg dm⁻³ day⁻¹，生产率为 90 mmol day⁻¹。此外，通过使用更长的反应管和 30 mL体积的反应器，实现了近三倍的放大，生产率达到 252 mmol day⁻¹，这突显了本文方法的工艺强化优势。

图5. 衍生化及应用（图片来源：Science）

丁二醛具有巨大的应用潜力（图 5C）。可以将粗呋喃光水解产物浓缩，并通过短程蒸馏获得纯净的、未聚合的丁二醛（分离产率46%），然后可以将其转化为 PGF2α 前体 7d。其中一个值得关注的反应是 Tishchenko 环化反应生成 γ-丁内酯，而聚合物工业对 γ-丁内酯的需求量很大。在不进行呋喃光水解产物中间体纯化的情况下，使用 [Ru(PPh3)3(CO)HCl]作为催化剂获得了46%的γ-丁内酯产率，这表明该方法具有进一步优化的潜力。

总结

Benjamin List教授课题组提出了一种将呋喃及其衍生物氧化还原中性水解转化为1,4-酮醛和反式二羟基环戊烯酮的方案。这种吸能、非自发光水解反应的关键在于生成一种高张力的1,6-二氧杂环癸烯物种，该物种通过一种推测的双向迁移机制产生。这项工作通过实现生物质衍生化学品升级转化过程中的氧化还原中性，弥补了可持续化学领域的一个基本空白。将这种方法转化为连续流工艺，突显了其可扩展性以及在工业生产高价值精细化学品方面的应用潜力。

文献详情：

Nils Frank, Moreshwar B. Chaudhari, Markus Leutzsch, Benjamin Helmich-Paris, Paolo Cleto Bruzzese, Darryl Nater, Nils Nöthling, Alexander Schnegg, Siegfried R. Waldvogel, Benjamin List*.

The photohydrolysis of furans.

Science, 2025，

https://doi.org/10.1126/science.aec6532

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