上海
近日，新疆大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Biomimetic Iridium-Based Photothermal Nanozyme to Trigger Ferroptosis and Pyroptosis and Activate the cGAS-STING Pathway for Improved Tumor Immunotherapy”的研究论文，本研究构建了一种基于铱（Ir）的纳米酶（IIN）。然后，通过肿瘤细胞裂解物（TCL）模拟的树突状细胞（DC）膜对 IIN 进行模拟，形成 IIN@M。基于其卓越的类酶活性和光热性能，IIN@M 通过生成活性氧（ROS）和耗尽谷胱甘肽（GSH）来破坏细胞内氧化还原平衡。GSH 耗尽诱导铁死亡，而光热照射下爆发的 ROS 触发细胞焦亡，从而协同增强免疫原性细胞死亡（ICD）。生成的 ROS 可促进线粒体 DNA（mtDNA）的氧化损伤和释放，最终激活免疫反应。体内实验也表明，IIN@M 能够有效消融原发肿瘤，尤其是在光热照射下。此外，在光热照射下，它还能通过触发免疫反应抑制远处肿瘤的进展，这伴随着肿瘤组织中树突状细胞成熟度的提高、M1 巨噬细胞极化以及 T 细胞浸润的增加。本研究提出了一种有前景的基于铱的纳米酶在肿瘤免疫治疗中的有效策略。
纳米酶：借肿瘤微环境特性实现抗肿瘤治疗新路径
01
肿瘤微环境（TME）表现出多种异常生理特征，如酸性、缺氧以及高浓度的过氧化氢/谷胱甘肽（H2O2/GSH），这是由于肿瘤细胞的快速增殖、异常代谢和血供不足所致。这些异常生理特征为开发响应肿瘤微环境的抗肿瘤药物提供了新的思路。作为具有内在酶样活性的纳米材料，纳米酶能够催化肿瘤微环境中的内源性物质，并在原位引发肿瘤催化治疗。例如，它们可以耗尽谷胱甘肽并催化过氧化氢生成活性氧（ROS），从而破坏细胞内的氧化还原平衡并诱导肿瘤细胞死亡。由于具有良好的催化效率、稳定性和经济性，几种类型的纳米酶，如过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）样纳米酶，已被广泛开发并应用于临床医学。
体内免疫反应的激活
02
作为专业的抗原呈递细胞，树突状细胞（DCs）在激活和分化 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞方面发挥着至关重要的作用，而 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞在抗免疫反应中必不可少。此外，作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，巨噬细胞在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫抑制方面也发挥着关键作用。因此，通过流式细胞术研究了包括成熟 DCs（CD86+CD11c+）、M1 巨噬细胞极化（F4/80+CD86+）和 T 细胞浸润（CD3+CD8+）在内的免疫细胞向原发和远处肿瘤组织的浸润情况。结果发现，成熟 DCs、M1 巨噬细胞和 CD8+T 细胞在原发和远处肿瘤中均有所增加，且在 808 纳米激光照射组中，尤其是 IIN@M+L 组，这些免疫细胞的浸润程度进一步适度增加。结果显示，IIN@M+L 使原发和远处肿瘤中浸润的成熟 DCs 比例分别增加至 27.41%和 19.14%，CD8+T 细胞的比例分别高达 31.65%和 18.77%。同样，原发和远处肿瘤中浸润的 M1 巨噬细胞比例分别增加至 22.26%和 13.07%。综合来看，IIN/IIN@M+L 能够促进树突状细胞成熟、M1 巨噬细胞极化以及 CD8+T 细胞浸润，从而促进肿瘤细胞的清除。
体内免疫反应的激活
结论
03
总之，研究人员成功开发了一种基于铱的光热纳米酶。凭借其卓越的酶样活性和光热性能，它能够通过产生活性氧（ROS）和耗尽谷胱甘肽（GSH）来破坏细胞内氧化还原平衡，从而诱导肿瘤细胞死亡和免疫激活。体内实验也表明，IIN@M 能够有效消融原发肿瘤，尤其是通过吲哚菁绿（ICG）介导的光热治疗（PTT）。此外，它还能通过触发免疫反应抑制远处肿瘤的进展。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519186
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