Genome Med丨多组学揭示慢性阻塞性肺疾病中胆固醇驱动巨噬细胞代谢重编程与炎症

慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）是一种以不可逆气流受限、气道重塑和肺泡破坏为特征的进行性炎症性疾病。研究表明，全身性代谢和炎症改变驱动的组织稳态失衡在 COPD 发病中起关键作用，其中血脂异常尤为突出【1】。 COPD 患者存在循环系统和肺组织中的脂质代谢紊乱，这种失调是全身代谢失衡与慢性炎症间的关键致病环节，可能促进疾病进展并参与早期发病【2, 3】。胆固醇作为核心脂质分子，与多种慢性疾病相关，其血浆水平升高与 COPD 进展和急性加重正相关，而与预后负相关【4-6】。 COPD 患者支气管肺泡灌洗液（ BALF ）中巨噬细胞数量增加且表型异质，其胆固醇稳态破坏可导致代谢与炎症失调，进而引发持续性气道炎症、组织重塑及疾病进展【2, 3】。然而，胆固醇影响巨噬细胞功能的分子机制尚不明确。

近日，Genome Medicine期刊在线发表了题为Multi-omics reveals cholesterol-driven macrophage metabolic reprogramming and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease的最新研究成果。本研究联合代谢组学及体内外模型，阐明了胆固醇失调在COPD发病机制中的作用。机制上，烟草烟雾（ CS ）与胆固醇（ Chol ）协同作用，损害肺泡巨噬细胞线粒体功能，促进 ROS 生成，上调 Peptidylprolyl isomerase A （ PPIA ），激活 NF- κ B 通路，增加 IL-1β 释放。这些发现揭示了胆固醇失衡 - 线粒体功能障碍 - 炎症反应的机制轴，提示 维持 胆固醇和线粒体稳态或为 COPD 治疗新策略。

本研究通过 血浆 非靶向代谢组学 发现 ， COPD 患者甘油磷脂代谢、亚油酸代谢及初级胆汁酸合成 明显异常 ； 差异 代谢物集分析证实胆汁酸合成与甜菜碱代谢 功能紊乱 。 在胆汁酸合成通路中，血浆胆固醇水平 ，与 FEV 1 % 预测值及 FEV 1 /FVC 呈显著负相关，且随疾病加重 逐渐 升高。动物实验 证实 ，高胆固醇饮食（ HCD ）显著提升肺 内 胆固醇 （ Chol ） 含量，烟草烟雾暴露（ CS ）加剧积累。 HCD 联合 CS （ CS-HCD ）组小鼠较 HCD 或 CS 组 Cchord 和 FVC 明显 升高，提示肺功能受损加重。 一致的， CS-HCD 加重 肺泡壁破坏 、 气道壁增厚 及提高肺泡灌洗液 巨噬细胞比例 和 IL-1β 水平。 提示 Chol 通过促进炎症及组织损伤，加速 COPD 进展。

肝脏是胆固醇合成核心器官。研究发现， CS 导致肝细胞脂滴积累，且胆固醇浓度随暴露时间延长显著升高，而 多种 胆汁酸（如 24(S)-hydroxycholesterol 、 Ursodeoxycholic acid ） 含量 明显降低 ， 关键限速酶 HSD3B7 表达受 CS 抑制，提示肝脏胆汁酸代谢紊乱可能引发系统和肺部胆固醇水平升高。 进一步， CS-HCD 促使巨噬细胞数量增多、体积增大 ； 透射电镜 下， CSE+Chol 共同作用导致 THP-1 来源巨噬细胞肿胀、线粒体嵴断裂。细胞耗氧率（ OCR ） 分析 发现， CSE+Chol 诱发巨噬细胞代谢重编程 ，其中 ATP 仅在 CSE+Chol 组 明显 降低。

肺组织 RNA_Seq 鉴定出 146 个差异表达基因，其中 Ppia 在蛋白互作网络中处于核心位置，提示其可能是胆固醇诱发慢阻肺的关键调节因子。 健康人肺组织 scRNA_Seq 显示 PPIA 主要表达于肺泡巨噬细胞和成纤维细胞。在 THP-1 巨噬细胞中， CSE 或 Chol 单独刺激均上调 PPIA 表达 和 ROS 产生 ， 而 CSE+Chol 干预进一步 增加了该趋势 。 进一步， ROS 激动剂可增强 PPIA 表达，而 ROS 抑制剂有效阻断 CSE +Chol 诱导的 PPIA 上调，表明胆固醇通过 ROS 途径调控 PPIA 表达 。 PPIA 可激活 NF- κ B 通路，敲除 Ppia 显著抑制 CSE+Chol 处理的 BMDM s 中 p65 磷酸化及 IL-1β 表达，该结果在 THP-1 细胞中得到验证。 最后，我们发现 慢阻肺患者肺泡灌洗液中 PPIA 浓度 显著 升高 。

综上， 本研究 通过整合代谢组学、高胆固醇饮食小鼠模型及巨噬细胞机制研究， 证实 胆固醇失调是 COPD 的显著代谢特征，主动参与 了 疾病进展 ； 揭示了胆固醇 –ROS–PPIA–NF- κ B 轴驱动 COPD 炎症与组织损伤的机制，提示靶向胆固醇代谢或线粒体稳态或可延缓疾病进展。

广州医科大学 生命科学学院冉欣 如 副教授、广州国家实验室杨占东副研究员和广州医科大学硕士生程莉为本论文共同第一作者；广州医科大学附属第一医院周玉民教授、广州国家实验室冉丕鑫教授和徐州医科大学基础医学院郭峰教授为本论文共同通讯作者。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01591-w

制版人：十一

参考文献

1. Barnes, P.J. and B.R. Celli, Systemic manifestations and comorbidities of COPD .Eur Respir J.2009; 33(5): 1165-1185.

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3. Fujii, W., et al., Alveolar macrophage transcriptomic profiling in COPD shows major lipid metabolism changes .ERJ Open Res.2021; 7(3).

4. Jundi, B., et al., The Relationship of Cholesterol Responses to Mitochondrial Dysfunction and Lung Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease .Medicina(Kaunas). 2023; 59(2).

5. Zafirova-Ivanovska, B., et al., The Level of Cholesterol in COPD Patients with Severe and Very Severe Stage of the Disease .Open Access Maced J Med Sci. 2016; 4(2): 277-282.

6. Shi, Y., J. Zhang, and Y. Huang, Prediction of cardiovascular risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a study of the National Health and Nutrition Examination Survey database .BMC Cardiovasc Disord.2021; 21(1): 417.

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