J Clin Invest丨庄诗美团队发现肿瘤包绕型血管(VETC)塑造免疫抑制微环境驱动非侵袭性转移的新机制

肝细胞癌（ Hepatocellular Carcinoma ， HCC ） 是一种高度血管化的恶性肿瘤 ， 极易发生 早期 肝内 转移【1】。 经典理论认为，运动侵袭是癌细胞转移的必备条件。 中山大学庄诗美教授团队 在国际上 率先发现 ： 肝癌组织中 存在 两种特征性的 血管形态结构 ，即 肿瘤包绕型血管（ Vessels Encapsulating Tumor Clusters ， VETC ）和 非包绕型 血管（ Non-VETC ）； VETC 相连成网，将癌组织分割成小 簇 并完全包绕；癌细胞分泌的血管生成素 2 （ Angpt2 ）是 驱动 VETC 形成的必要因子； Non- VETC 肝癌主要 发生 侵袭 性 转移，而 VETC 肝癌则 在血管内皮的包裹中 成 团 释放 进入血液循环 ， 通过 非 侵袭 性且 更加 高效 的模式 转移； VETC 肝癌对索拉非尼治疗 的 敏感性更高 ，而 Non-VETC 肝癌 则 对雄激素受体 AR 和 Rac 1 抑制剂 更加 敏感 （ Hepatology 2015 ，封面论文，同期评述，亮点推介； Hepatology 2019 ，封面论文； J Hepatol 2021 ，同期评述 ）【2-4】。 国际多中心研究也验证了 VETC 存在于不同病因诱发的肝癌，是预测 转移复发的可靠指标【5】。 这些发现 凸显了 血管形态结构 对 肿瘤 生物学行为及精准治疗策略 的 重要影响 。

近日， 该研究 团队在 Journal of Clinical Investigation 上 在线 发表 了 最新研究成果 Vessels encapsulating tumor clusters promote non-invasive metastasis of hepatocellular carcinoma by shaping an immunosuppressive microenvironment ，系统揭示了VETC塑造肝癌免疫抑制微环境，将肿瘤细胞团连同免疫抑制微环境一起包裹并释放入血的新机制。

作者 首先 进行了 Non-VETC 和 V ETC 肝癌组织的单细胞测序，发现淋巴细胞类群的数量在两类肝癌组织存在明显差异，尤其是 Treg 的差别最 为 明显。 他 们 进一步揭示 相较于 Non-VETC 肝癌， VETC 肝癌中 调节性 T 细胞（ Tregs ） 及耗竭型 CD8 + （ PD 1 + CD8 + ） T 细胞数量 显著 更 多，杀伤 型 CD8 + T 细胞 数量 更 少 ， 具有更强免疫抑制及增殖活性的 Tregs 亚型（ TNFRSF4 + Tregs 和 Ki67 + Tregs ）在 VETC 肝癌中也更多 。 而且， 在 VETC 肝癌中， TNFRSF4 + Tregs / Ki67 + Tregs 与 PD1 + CD8 + T 的空间距离更近， 数量呈正相关 ，且 免疫抑制性配受体如 Galecti-TIM3 相 互作 用 更强。这提示 VETC 肝癌中 Tregs 增加，继而通过配受体互作促进并维持 CD8 + T 的耗竭， 从而 塑造 免疫抑制 微环境。

更有意思的是， 作者发现 VETC 肝癌的癌栓中 浸润了 大量 Tregs 及其亚 型 和 PD 1 + CD8 + T 细胞 ， 它们 在癌栓中的数量与其在原发灶中的密度呈正相关，并与癌栓中细胞 增殖 率 相关， 然而， 这些 现象 在 Non-VETC 肝癌 未能 观察到。 为了证明免疫抑制生态位在 VETC 肝癌转移中的作用， 作者采用 CD 25 抗体 清除 VETC 肝癌 荷 瘤小鼠 的 Tregs ， 发现 该处理显著减少原位肿瘤、癌栓和转移灶中的 Treg 及 PD 1 + CD8 + T 细胞数量，并 在不影响原发 灶肿 瘤生长的情况下，显著降低 移植瘤的 癌栓 及肝肺 转移 率 。 这提示 VETC 肝癌转移时，肿瘤细胞团 携 免疫抑制微环境 “整体打包”释放入血， 既逃逸免疫杀伤，又增强细胞增殖 ， 驱动 高效转移 。

最后， 作者 探索了血管 结构 与免疫抑制微环境之间的关系。他们发现 VETC 与 Tregs 两者 数量相关，但在清除 Treg 后 或在缺乏成熟 T 细胞、 B 细胞及 NK 细胞的 NSG 小鼠中，移植瘤中的 VETC 包绕 结构不受影响，提示组织微环境中的淋巴细胞，并不影响 VETC 的形成。 已知 TGF- b 1 在 Treg 的分化、增殖及功能维持中发挥关键作用 。 作者发现 VETC 内皮细胞中的免疫抑制基因 （如 TGF - b 1 ） 的表达水平 显著高于 Non-VETC 内皮 。 在 VETC 肝癌中 ， Treg 及其亚 型 与 TGF- b 1 阳性内皮细胞的空间距离更近，内皮细胞的 TGF- b 1 表达水平与 Treg 数量正相关。 为了验证 VETC 结构的作用，作者 抑制 Angpt2 或阻断其受体 Tie2 的功能 ，发现血管面积虽未改变，但 VETC 的包绕结构 被破坏， 移植瘤内皮细胞的 TGF- b 1 水平 降低 ， Treg 及其亚 型 和耗竭型 CD 8 的数量 减少 ，而回补 Angpt2 重组蛋白，则可逆转上述改变。这提示 VETC 可塑造免疫抑制微环境。

综上所述， 该研究 揭示 VETC 不仅能塑造肝癌免疫抑制微环境，还可协助肝癌成团并携免疫抑制微环境入血，实现高效转移 。 此外， 血管不仅是血流 输送 管道， 还具有关键 调控功能 。 VETC 和 N on - VETC 肝癌的转移模式、组织免疫微环境及对药物治疗的反应 上的 显著差异， 强调 了基于血管结构异质性实施精准抗癌治疗的必要性 。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/193758

制版人：十一

参考文献

[1] Vogel A, et al. Hepatocellular carcinoma.The Lancet. 2022;400(10360):1345–1362.

[2] Fang J, et al. A novel vascular pattern promotes metastasis of hepatocellular carcinoma in an epithelial–mesenchymal transition–independent manner.Hepatology.2015;62(2):452–465.

[3] Zhou HC, et al. Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2021;75(4):900–911.

[ 4 ] Fang J, et al. Vessels That Encapsulate Tumor Clusters (VETC) Pattern i s a p redictor of s orafenib b enefit in p atients with h epatocellular c arcinoma.Hepatology.2019;70(3):824–839.

[ 5 ] Renne SL, et al. Vessels e ncapsulating t umor c lusters (VETC) i s a p owerful p redictor of a ggressive h epatocellular c arcinoma.Hepatology.2020;71(1):183–195.

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