Cell Rep丨年轻、老年、脓毒症及荷瘤四种非代谢性生理状态的小鼠模型中系统分析二甲双胍诱导的胸腺重塑效应

二甲双胍作为治疗2型糖尿病最常用的药物，其临床应用优势已持续60余年。尽管其血糖调节作用已得到充分证实，但新兴的临床前和临床证据揭示出二甲双胍具有多种广泛的益处，包括抗肿瘤活性、抗炎效应、神经保护作用以及延长寿命等【1】。然而，这一范式转变仍存在争议，因为将二甲双胍与长寿联系起来的观察性研究，与近期随机对照试验显示其对老年人衰老减少和身体机能并无效果的结论形成鲜明对比，且二甲双胍还存在剂量限制性的胃肠道不良事件【2】。

已有大量研究表明，二甲双胍对外周免疫细胞具有复杂的免疫调节作用。但该药对中枢免疫器官的影响，目前仍属研究空白。胸腺作为中枢淋巴器官，是T细胞成熟、自身免疫耐受建立及维持T细胞受体库多样性的关键场所。年龄相关的胸腺退化以脂肪组织浸润、胸腺上皮网状结构崩解为特征，会引发免疫衰老并增加肿瘤及感染性疾病的发病风险。 尽管二甲双胍常被提及具有“抗衰老”潜力，但在代谢正常的机体内，其对胸腺的作用仍缺乏系统评估。鉴于胸腺对代谢扰动极为敏感，且在维持整体免疫功能中具有核心地位，这一知识缺口尤为值得关注。

针对这一关键缺口 ， 近日 ，东南大学琴英玉团队在Cell Reports在线发表题为Metformin hijacks AMPK-ERK1/2 signaling to trigger a pathogenic “selection trap” and thymic atrophy的研究论文。 （第一作者 为 硕士研究生钱伊林）该研究在年轻、老年、脓毒症及荷瘤四种非代谢性生理状态的小鼠模型中，系统分析了二甲双胍诱导的胸腺重塑效应。

研究 发现， 二甲双胍能在 以上多种 小鼠模型中 均能 诱导双阳性胸腺细胞细胞凋亡，并且重要的是，它通过促进表型成熟（TCRβ+CD69+）形成“选择陷阱”，同时触发其消除。从机制上讲，该陷阱是由复合物I抑制引发的线粒体功能障碍触发的 ， 这会导致ATP耗竭和线粒体活性氧升高。这种代谢应激驱动持续的AMP激活蛋白激酶（AMPK），使细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）信号通路功能重编程，最终暴露 B 细胞淋巴瘤 - 2（ Bcl - 2）的 BH3 结构域，使其抗凋亡功能丧失。转录组学研究进一步显示，AMPK 可通过重塑代谢通路加剧氧化损伤与能量危机，从而加速细胞凋亡。值得注意的是，即使在亚治疗剂量下（25 mg/kg），胸腺毒性依然持续存在 。

本研究结果提示，二甲双胍在胸腺中诱发的“选择陷阱”及其所致的免疫稳态影响，为当前其在非糖尿病人群中的广泛使用提出了重要的安全警示，呼吁在未来应用中进行更为审慎的获益 ‑ 风险评估。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01534-7

制版人：十一

参考文献

1. Foretz , M., Guigas , B., and Viollet, B. (2023). Metformin: update on mech anisms of action and repurposing potential.Nat. Rev. Endocrinol.19, 460–476. https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4.

2. Miles, D., Witham, C.M., Wilson, N., Rennie, K.J., Bardgett, M., Bradley, P., Clegg, A.P., Connolly, S., Hancock, H., Hiu, S., et al. (2025). Metformin and physical performance in older people with probable sarcopenia and physical prefrailty or frailty in England (MET-PREVENT): a double-blind, randomised , placebo-controlled trial.Lancet HealthyLongev.6, 100695. https://doi.org/10.1016/j.lanhl.2025.100695.

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