设计“超分子球” 精准清除致病蛋白

中青报·中青网记者 张渺

生命体如同一台精密运转的机器，蛋白质作为生命体的核心“零部件”，其表达、功能与清除的精准调控是维持生命体系平衡的关键。当某些蛋白质在错误的时间或组织中过量表达或功能异常，就可能打破生命体系平衡进而诱发疾病。如何在复杂生命体系中精准清除“致病蛋白”，是化学生物学研究的核心挑战之一。

1月17日发表于国际学术期刊《细胞》上的一项研究，带来了解决这一难题的新希望。中国科学院化学研究所研究员汪铭团队创新性构建了超分子靶向嵌合体（SupTAC），首次在活体动物水平实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解和清除，为蛋白质稳态调控与疾病治疗研究开辟了新路径。

这项技术的核心，在于一种设计精巧的“超分子球”。研究团队制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒，并在其表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，从而成功构建SupTAC，实现对靶蛋白泛素化修饰与降解的精准调控。

“我们利用化学方法构建了这个超分子球，它可以按需指挥，到特定的脏器，比如肺部或肝脏，还能在特定时间点，按需启动蛋白质降解或清除过程。这使得研究人员能够实现精准打击，在特定时间点清除特定蛋白，或清除与疾病密切相关的蛋白。”汪铭对中青报·中青网记者说。

据汪铭介绍，SupTAC具有可编程特性，通过更换不同靶蛋白招募配体，可实现多种蛋白质的协同降解，具备灵活适配清除不同致病蛋白需求的能力：“可编程意思是可调节，比如超分子球的表面可以组合不同的配体，从而靶向不同的蛋白。”

实现精准打击的关键，在于对“时间”和“空间”两个维度的控制，这也是此项研究超越传统技术的突破点。在时间控制上，团队引入了创新的“化学笼”设计。汪铭用一个生动的比喻阐明了其原理：“笼子把球封闭住，它就没有功能了，但在特定条件下，笼子能去除，它就能发挥功能。这是一个在特定时间点启动或去除笼子以激活的过程。”这种方法解决了传统技术难以精准控制蛋白质降解时机的难题。

在空间控制上，SupTAC能通过调控其表面物理化学性质及在体内的受体识别作用，实现肺、肝等特定组织的靶向。对于其工作原理，汪铭进行了解释：“球在血液里循环时，能够识别器官组织上的血管内皮细胞，从而被这种特定的组织内皮细胞捕获。不同器官组织的血管内皮细胞是不一样的，细胞膜表面的一些蛋白不同，超分子球借此实现了器官选择性。”

这种时空双重精准控制至关重要，如果不能实现精准打击，可能会误伤其他器官的正常蛋白。汪铭说，在疾病过程中，通常有些蛋白会增多，导致疾病发生、发展或症状更严重，SupTAC的目标正是精准清除这些“量变”的致病蛋白。与此同时，对于突变的蛋白，“可以用特殊的化学官能团或分子去识别”以实现清除。

研究表明，SupTAC成功实现了肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解，并显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应，且在非人灵长类动物模型中表现出稳定、高效的性能。

回顾长达六七年的攻关历程，汪铭坦言挑战巨大。论文的审稿过程也反映了这一技术的创新性与复杂性，有审稿人对超分子球的空间靶向机制提出疑问，团队为此补充了大量实验，最终圆满解答了审稿人的关切。

尽管这项技术“还在方法学开发阶段，临床前研究还未进行”，但其展现出的应用前景已引起关注。

“我们这个方法，对肿瘤、肺部炎症或肺部相关疾病，都有很好的应用场景。”汪铭说，“未来我们会双轨并进，一方面从基础研究工具角度，继续拓展这个平台；另一方面，将积极探索并建立合适的路径与模式，把成果推向面向人民生命健康的应用”。

来源：中国青年报客户端