FDA对幼龄动物毒理研究在儿科药物开发中应用的回顾性分析

20多年前，美国出台相关立法推动儿科药物研发，同时也引发了对药物对儿科发育系统毒性的关注。这些立法包括2002年的《儿童最佳药物法案》（BPCA）和2003年的《儿科研究公平法案》（PREA）。当时的临床前动物试验主要针对成年动物，在发育中的动物身上进行安全性评价尚属新兴领域。人们期望通过幼龄动物研究（JAS），解答药物在发育中动物体内潜在毒性的相关问题。

2006年，FDA发布《儿科药物产品非临床安全性评价》行业指南，试图使JAS标准化，并以特定毒理学问题为导向。该指南强调，开展JAS应基于对动物和成人毒性数据审查后发现的不足，围绕具体问题展开。

早期对药物研发中JAS的评估发现，在400种产品中，仅有不到10%的处方信息（PIs）包含JAS相关内容。2007年，《FDA修正案法案》对BPCA和PREA进行修订，要求若开展了JAS，需将研究数据纳入处方信息。

JAS对儿科药物研发成果的适用性存在不确定性。2013年，Baldrick指出，JAS中发现的、有别于常规成年动物试验的独特结果十分罕见，且“减少动物试验”是未来药物研发测试的趋势。仅用于证实成年动物中已发现毒性的JAS并无实际价值。

2021年，ICH与FDA联合发布了支持儿科药物非临床测试的新指南，该指南更侧重于提供一种“证据权重法”（WoE），用于指导药物研发过程中是否开展JAS的决策。

3Rs原则（替代、优化、减少）指在监管安全性评估中，将重点从动物毒性研究转向非动物测试，即“新方法学”（NAMs，亦称为“新型替代方法学”）。该原则已被美国FDA、美国国立卫生研究院及其他联邦机构广泛采纳。

尽管JAS被推荐作为儿科临床前安全性评估的一部分，但目前尚无关于这些研究对儿科药物研发成果影响的最新评估。FDA做了一项研究，旨在实现两大目标：1）从儿科产品的处方信息（PIs）中识别、提取并分析JAS研究；2）结合最新指导原则，评估这些JAS研究得出的结果。

FDA通过标签检索初步获得269项结果，经交叉核查药物是否受BPCA、PREA法案或两者共同推动，并剔除重复项、505(B)(2)类申请药物及未获批用于儿科人群的药物后，最终确定74种独特的儿科获批产品。此外，另有48种无获批儿科适应症的产品被单独分析。

时间分布

74种产品中，含JAS的PIs数量随年份呈增长趋势：1955-1978年：仅6份；1979-2002年（BPCA通过前后）：17份；儿科相关立法通过后，含JAS的PIs数量在近20年保持稳定：2003-2012年为23份，2013-2023年为28份。

治疗领域分布

74种产品涉及多个治疗领域（如下图），其中JAS研究占比最高的领域为：神经系统药物：44.6%（33/74）>抗肿瘤与免疫调节剂：14.9%（11/74）>消化道与代谢药物：12.2%（9/74）>肌肉骨骼系统药物：9.5%（7/74）；还有些其它类别，占比 10.7%（8/74），涵盖全身用抗感染药、心血管系统药物、血液及造血器官药物、皮肤病药物、全身用激素类制剂等。

JAS试验种属选择

依据已发布指导原则，JAS应尽可能采用单一物种开展。74种产品的JAS物种选择情况为：

83.8%（62/74）的产品采用单一物种进行JAS；

16.2%（12/74）的产品采用2个物种；

89.2%（66/74）的JAS以大鼠为实验模型，为最常用物种；其次为小鼠（3项）、犬（2项）、小型猪与猴（各3项）。

基于“证据权重法”（WoE）标准的特征分析

结合指导原则中“目标患者最小年龄”和“临床治疗持续时间”两项WoE客观标准，74种产品的特征如下：

目标患者最小年龄（如下图）：1）针对低龄儿科患者（新生儿、婴儿）：35.1%（26/74）；2）针对儿童与青少年：64.9%（48/74）。可以看出大部分JAS研究是为了支持儿童这个阶段的用药。

临床治疗持续时间（如下图）：1）慢性用药（≥3个月）：41.9%（31/74）；2）急性或单次用药：51.4%（38/74）。短期用药稍微偏多一些。

JAS结果对药品标签的影响

儿科获批产品：74种产品中，仅8.1%（6/74）的JAS数据直接影响标签内容，促成了针对儿科人群的特定建议。例如：Aliskiren因幼年动物中转运体和代谢酶未成熟导致药物暴露量过高，标签注明“2岁以下患者禁用”；Linaclotide黑框警告提示“2岁以下患者禁用”，因幼年小鼠给药后出现脱水死亡。如前文所言，JAS中发现的、有别于常规成年动物试验的独特结果十分罕见。

无儿科获批适应症的产品：48种产品中，仅8.3%（4/48）的JAS结果直接影响标签。例如plecanatide的黑框警告注明“6岁以下患者禁用”，因幼年小鼠给药后出现脱水死亡。

JAS的现状与特征

核心地位与数据概况：JAS是当前儿科临床前发育安全性评估的核心。本研究发现，美国FDA批准的药品中，有74种在PI中提及JAS且适用于儿科人群。

数量变化趋势：2002年儿科相关立法出台后，含JAS的药品说明书数量发生大幅变化，此后20年间保持稳定。

研究设计特点

物种选择：多数研究仅采用单一物种，以大鼠为主。

适用人群：超半数药品针对儿童和青少年。

用药场景：约半数药品用于急性治疗或单次使用。

对药品标签的影响：74种获批儿科药品中，仅6种（8.1%）的JAS结果直接影响了药品标签（如儿科用药部分或警告项），这与对未获批儿科药品的分析结果（48种中有4种，占8.3%）相近。

主要治疗领域：神经作用类药品的JAS开展数量最多。

儿科临床前发育安全性评估的新方法探索

探索必要性：既响应FDA开发NAMs以减少动物实验的目标，更旨在提升儿科临床前检测结果对药品标签的直接影响。

潜在新方法如下：

拓展次要药理学研究：制药企业在IND申请阶段对药物次要靶点的检测可用于筛查不良效应倾向，已有研究发现480家申办方提交的1120项IND中，对747种不同受体进行了结合试验，此类分析已趋常规化。

发育生物学受体研究：目前尚不清楚哪些发育生物学受体可预测儿科发育风险及747种已知受体中哪些对儿科患者有风险；美国国立卫生研究院（NIH）启动的“发育基因型-组织表达（dGTEx）”项目，旨在建立资源数据库和组织库，研究人和非人灵长类发育阶段多参考组织的基因表达模式，有望为筛选儿科发育相关受体提供支持。

微生理系统与器官芯片：已应用于多种疾病研究，可识别神经退行性疾病等的治疗策略。

定量构效关系（QSAR）：已用于预测药物诱导的肝损伤，在儿科发育安全性评估中潜力广阔。

机器学习与人工智能（AI）：2017年Boland等人开发的算法预测fetal loss和congenital abnormalities的准确率分别达91%和87%；Evangelista等人开发的Reprotox-KG平台可识别与出生缺陷相关的生物通路，未来AI应用将进一步拓展。

建模与模拟：基于生理的药代动力学（PBPK）模型可分析药物暴露浓度；定量系统药理学（QSP）可增加模型的生物复杂性，如某酸鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的QSP模型结合临床数据，支持了奥利普酶α在儿科患者中的获批。

当前挑战

2025年儿科安全性研究面临困境，儿科罕见病药物研发处于高峰，但可参与长期安全性研究的儿科患者数量极少；ICH E11增补文件将成人患者药物安全性外推至儿科患者纳入监管指导，这可能削弱20多年前推动JAS发展的核心考量，因此需将JAS与高效NAMs结合，实现全面的儿科临床前发育安全性评估。

引自：Pediatric Developmental Drug Toxicity:Description of Juvenile Animal Studies in US FDA Prescribing Information and Assessing the Need for New Approach Methodologies

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