Mol Ther | 赵晖团队开发高血糖感应基因回路，助力糖尿病小鼠血糖稳态恢复

糖尿病是一种以高血糖为特征的全球性代谢性疾病，患者 通常 需 要 频繁监测血糖并 服用 降糖药 以控制病情 ， 严重者则需依赖胰岛素注射 。然而 传统疗法难以实现 实时 精准的血糖调控，且存在低血糖风险【1, 2】。合成生物学的发展为 解决 这一难题提供了新思路 。 通过设计能够感知疾病标志物并自动调节治疗蛋白表达的基因回路，有望实现智能化的药物递送【3, 4】。然而，如何构建一个正交性好且易于植入多种细胞的高血糖传感器，仍是领域内的 主要 挑战。

近日，香港中文大学赵晖团队在Molecular Therapy上在线发表了题为A synthetic hyperglycemia-sensing gene circuit enhances blood glucose homeostasis in diabetic mice的研究文章。该研究成功开发了一种高血糖感应基因回路，该回路能通过广泛存在于细胞中的O-GlcNAc糖基化通路感知血糖变化，并在1型和2型糖尿病小鼠模型中实现了葡萄糖浓度依赖性的胰岛素或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的按需表达，有效恢复了血糖稳态，并减轻了高血糖引发的多种组织损伤。

为了实现这一目标，研究团队巧妙地利用了Yes相关蛋白（YAP）的O-GlcNAc糖基化修饰会随葡萄糖浓度升高而增加，并促进其核转位的特性【5】。他们将这一保守的葡萄糖感应机制与改造后的原核Tet-Off转录调控系统相结合，设计了两款 融合蛋白 转录因子（初始版本和优化版本）。在高血糖条件下，YAP融合蛋白发生糖基化并进入细胞核，与另一 融 合蛋白结合，从而激活下游治疗蛋白（如胰岛素、GLP-1）的表达。

研究团队首先在HEK293T等哺乳动物细胞中对基因回路进行了详细的功能表征。结果表明，该回路能特异性地响应葡萄糖（而非其他糖类、脂肪酸或氨基酸），且在生理血糖浓度（<5 mM）下保持静默，仅在高于10 mM的病理浓度下被 明显 激活，显示出良好的灵敏度和特异性。通过优化 融 合转录因子的结构域，团队成功降低了该回路与细胞内源YAP信号通路的串扰，显著提高了其正交性和反应的可逆性。

机制研究表明，高葡萄糖处理增强了YAP融合蛋白的O-GlcNAc糖基化水平，并促进了其从细胞质向细胞核的转运。免疫共沉淀实验进一步证实，随着葡萄糖浓度升高，两个嵌合转录因子之间的相互作用也显著增强，从分子层面验证了回路的工作机制。

随后，研究者将装载有高血糖感应-胰岛素基因回路的工程化HEK293T细胞用海藻酸钠-明胶微胶囊包裹后，移植到链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠腹腔中。结果显示，与对照组相比，接受工程细胞移植的小鼠（T1D-Cl）空腹血糖显著降低，非空腹血清胰岛素水平升高，并且在葡萄糖耐量测试中表现出改善趋势。同样，在db/db的2型糖尿病小鼠模型中，移植表达GLP-1的工程细胞（T2D-Cl）也能有效控制空腹血糖，改善葡萄糖耐受性，并提升血清中活性GLP-1的水平，降低了胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。重要的是，这种治疗并未对小鼠的体重产生明显影响，且在野生型小鼠中证明了该系统的良好生物安全性。

更为引人注目的是，这种基于基因回路的细胞疗法 显示 缓解糖尿病并发症进展 的潜力 。组织学分析 表明 ，接受治疗的小鼠，其胰腺胰岛结构损伤减轻，β细胞丢失得到缓解；肾脏中胶原沉积和糖原积累减少；视网膜神经节细胞密度下降和血管异常增生也得到了有效遏制。这表明该疗法不仅能控制血糖，还对糖尿病相关的多器官损伤具有保护作用。

如上所述， 这项研究开发了一种基于YAP O-GlcNAc糖基化修饰的新型正交高血糖感应基因回路，并在两种糖尿病小鼠模型中验证了其通过智能释放胰岛素或GLP-1来恢复血糖稳态、延缓并发症的潜力。这项概念验证性研究为开发更个性化、更稳定的糖尿病智能细胞疗法奠定了理论基础，也为利用合成生物学方法治疗代谢性疾病提供了新的 思路 。

香港中文大学生物医学学院的张园博士为论文第一作者。赵晖教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.059

制版人：十一

参考文献

1. Cho, N.H., et al., IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045.Diabetes Res Clin Pract, 2018. 138: p. 271-281.

2. Aye, M.M. and S.L. Atkin, Patient safety and minimizing risk with insulin administration-role of insulin degludec.Drug Healthc Patient Saf, 2014. 6: p. 55-67.

3. Xie, M., et al., β-cell-mimetic designer cells provide closed-loop glycemic control.Science, 2016. 354(6316): p. 1296-1301.

4. Krawczyk, K., et al., Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice.Science, 2020. 368(6494): p. 993-1001.

5. Peng, C., et al., Regulation of the Hippo-YAP pathway by glucose sensor O-GlcNAcylation.Mol Cell, 2017. 68(3): p. 591-604.e5.

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