深度解读：明星抗癌药的背后，Claudins家族的双面人生

摘要：你知道吗？我们身体里的细胞并不是散沙一盘，它们通过一种叫做“紧密连接”的结构紧密相连，既维持了组织的完整性，也控制着物质进出。Claudins家族就是构成这堵“细胞围墙”的核心砖块。但科学家们发现，在癌症中，这些“砖块”的分布和功能全乱了套：有的莫名消失，导致癌细胞更容易“越狱”扩散；有的却异常活跃，反过来助纣为虐，促进肿瘤生长和耐药。更妙的是，这种“混乱”恰恰给了我们攻击癌细胞的绝佳机会——针对特定Claudins（比如CLDN18.2）的抗体药物和CAR-T细胞疗法已经崭露头角，为胃癌、胰腺癌等难治性肿瘤带来了新的曙光。

一、 Claudins的生理与病理变身

想象一下，我们的上皮和内皮组织就像一堵坚固的城墙，而紧密连接（Tight Junctions）‍ 就是城墙中最关键的密封条，防止“外敌”（有害物质）入侵，也维持内部的秩序。 最初，科学家以为另一种叫occludin的蛋白是主角，结果敲除它的基因后，城墙居然没塌！这才顺藤摸瓜，发现了真正的核心家族——Claudins。

这个家族有27个成员（啮齿类动物），结构很像，都有四个跨膜区域，像钉子一样铆在细胞膜上，伸出两个“小手”（胞外环）和邻居手拉手，共同封堵细胞间的缝隙。你可别小看这些“小手”，它们决定了这堵墙是密不透风，还是留有专门的“离子通道”。比如，CLDN5擅长“密封”，而CLDN15则擅长“开孔”，调节着钠、氯等离子的通行。

图1：Claudin蛋白的经典结构示意图

它像一颗铆钉，四个跨膜域（I-IV）锚定在细胞膜上，两个胞外环（ECL）负责与相邻细胞“握手”连接。

在正常组织里，每个成员各司其职，分布很有讲究（见下表），共同维护不同器官的特有屏障功能。但到了癌细胞里，剧情就急转直下了。这些本应老实待在“城墙”上的蛋白，要么玩失踪，导致屏障崩溃，癌细胞获得“移动自由”；要么过度表达，甚至错误地跑到细胞核里，直接调控基因，变身成促进生长、侵袭的“邪恶开关”。它们从尽职的“建筑工”，变成了搅乱战局的“双面间谍”。

表1：不同Claudin在正常组织中的分布与功能

表1展示了不同Claudin蛋白在人体各正常组织中的特异性分布，这是它们能成为精准靶点的基础。

二、 癌症中的“混乱名单”：Claudins如何被操控？

癌细胞可不是随机胡来，它们通过精密的机制，对Claudins进行“宏观调控”和“微观改造”，为己所用。

首先，是遗传层面的改动。比如，一些转录因子像Slug、Snail，能直接按住CLDN1的“启动开关”，让它沉默，这在侵袭性乳腺癌里很常见。反过来，在宫颈癌中，另一个叫Twist1的因子，则会强力激活CLDN4的表达。

更隐蔽的招数是表观遗传修饰，即不改变DNA序列，而是通过给DNA“戴帽子”（甲基化）或调整组蛋白“缠绕松紧”（乙酰化）来影响基因表达。例如，在卵巢癌和膀胱癌中，CLDN4基因的“帽子”被摘掉（去甲基化），导致它异常活跃，促进转移。而在结直肠癌中，一种叫EZH2的酶会给CLDN23基因缠上“锁链”（组蛋白甲基化），让它沉默。

还有配体依赖的调节，简直像一把特制的钥匙。在乳腺癌里，雌激素（17β-雌二醇）通过ERβ受体这把“钥匙”，能特异性地打开CLDN6的表达。 你看，癌细胞利用我们体内原有的信号分子，悄无声息地改写了自己的属性。

三、 是敌是友？Claudins在癌症中的“人格分裂”‍

这是最让人着迷的部分——同一个Claudin，在不同癌症甚至同一癌症的不同阶段，可能扮演完全相反的角色。

有时候，它们是“守护者”（肿瘤抑制因子）。 当它们正常工作时，能牢牢锁住癌细胞。比如，CLDN7在结直肠癌中就是个“好人”，它的缺失会激活致癌的Wnt/β-连环蛋白通路，让肿瘤疯长。在三阴性乳腺癌中，低表达CLDN3、CLDN4等蛋白，往往预示着更差的预后。

但更多时候，它们被策反成了“破坏者”（肿瘤促进因子）。 CLDN1在口腔鳞癌中能激活金属蛋白酶，像剪刀一样剪开细胞外基质，为侵袭开路。CLDN4在乳腺癌中通过与LXRβ蛋白“勾结”，激活AKT信号通路，给癌细胞送去“生长信号”。而CLDN18，尤其亚型CLDN18.2，在胃癌、胰腺癌中过度表达，能通过EGFR/RAS/ERK通路驱动肿瘤。

表2：不同Claudin在各类癌症中的表达与临床意义

这份超长的表格汇总了各Claudin成员在数十种癌症中的表达情况及其与患者预后的复杂关联，是篇“黑名单”也是“线索图”。

它们还深度介入肿瘤微环境。比如，低表达Claudins的“claudin-low”型三阴性乳腺癌，肿瘤相关巨噬细胞特别多，形成了免疫抑制的“保护伞”。 靶向这些免疫细胞，能显著提升化疗效果。

更头疼的是，它们还和化疗耐药纠缠不清。CLDN1高表达能让结直肠癌细胞对5-FU“无动于衷”； CLDN4则会让卵巢癌对PARP抑制剂“爱答不理”。它们像是给癌细胞穿上了一层“防弹衣”。

四、 化身为“导航标”：Claudins的诊断价值

虽然狡猾，但这种异常表达恰恰成了癌细胞的“马脚”。由于许多Claudins在正常成人组织里表达有限，却在肿瘤中“崭露头角”，它们成了潜在的肿瘤标志物。

比如，CLDN4在肺腺癌、胰腺癌中高表达，甚至在癌前病变阶段就升高了，更妙的是，它能极好地区分转移性腺癌和间皮瘤，特异性接近100%。 CLDN6作为“癌胚抗原”，在正常组织几乎“静默”，却在卵巢癌、睾丸癌中“复活”，是理想的靶点候选。在消化道肿瘤中，CLDN18和CLDN7的检测，也能帮助病理医生做出更精准的诊断。

科学家甚至尝试给抗CLDN4的抗体装上放射性“追踪器”，注射到体内后，用SPECT-CT扫描，就能让胰腺癌肿瘤在影像上“显形”。这为癌症的早期发现和精准定位提供了新思路。

五、 打响“定点清除”战：靶向Claudins的疗法曙光

理论再好，也得看疗效。目前，针对Claudins的疗法主要沿着几条路线推进，其中最耀眼的明星，非CLDN18.2莫属。

1. 单克隆抗体：精准的“生物导弹”‍

Zolbetuximab就是针对CLDN18.2的“明星抗体”。它像一枚精确制导导弹，找到胃癌、胃食管结合部腺癌细胞表面的CLDN18.2并结合，不仅能直接抑制信号，还能调动免疫细胞（ADCC/CDC效应）来杀伤癌细胞。关键的III期SPOTLIGHT研究证实，在CLDN18.2高表达、HER2阴性的晚期患者中，Zolbetuximab联合化疗，比单纯化疗能显著延长患者的生存期（中位OS：18.23 vs 15.53个月）。这意味着，一部分胃癌患者终于有了除HER2、PD-1之外的第三个重要靶点。

2. CAR-T细胞疗法：训练免疫“特种兵”‍

CAR-T在血液瘤里大杀四方，在实体瘤却屡屡碰壁。Claudins的高特异性表达，成了突破实体瘤屏障的绝佳入口。目前，针对CLDN18.2和CLDN6的CAR-T疗法已进入早期临床试验。科学家把能识别Claudins的“导航头”装在T细胞上，这些改造后的“特种兵”就能深入肿瘤内部进行杀伤了。

3. 其他策略与未来探索

还有更“野”的思路，比如利用梭菌肠毒素（CPE）‍，它天然就能结合CLDN3/4并形成孔洞“毒杀”癌细胞，或者把它当成“运输车”，搭载化疗药进行靶向投送。甚至一些天然产物（如龙葵中的solasodine）和益生菌代谢物，也被发现能通过调节CLDN2、CLDN1的表达来抑制癌症。

表3：靶向Claudins的临床试验

这张表列出了部分已开展或正在进行的靶向Claudins的临床试验，让我们看到了从实验室走向病床的坚实脚步。

结语

梳理下来，Claudins的世界远比想象中复杂精彩。它们不再是简单的“细胞胶水”，而是调控生命活动、影响癌症命运的关键枢纽蛋白。它们的“人格分裂”——既是屏障卫士，又是癌变帮凶——恰恰反映了癌症本身的复杂性。

目前，靶向CLDN18.2的疗法已经为我们撕开了一道口子，证明了这条道路的可行性。但挑战依然巨大：如何克服耐药？如何将CAR-T等疗法安全有效地用于实体瘤？如何找到最可能获益的患者群体（预测性生物标志物）？

着对Claudins调控网络更深入的解码，我们有望开发出更多样、更精准的武器。也许有一天，针对不同Claudins的“鸡尾酒疗法”会成为常态，将癌症真正变为可控的慢性病。这条路很长，但方向已经点亮，值得我们持续关注。

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