Sci Adv丨细胞周期调控发育中Erk信号通路

着床期是小鼠胚胎发育过程中一个关键而短暂的阶段。此时上胚层（epiblast）细胞经历快速增殖、组织结构重塑及多能性状态的转变，由着床前的原始态（naïve）多能性状态过渡到发育程度上更为成熟的形成态（formative）多能性状态【1】。该过程对于后续原肠胚形成及胚层分化具有决定性意义。因此，深入理解该阶段多能性状态转换的调控机制，对于阐明早期胚胎发育十分重要。然而在这一时期，由于胚胎在子宫内发育，难以进行体内实时观察和大规模体内研究，因此细胞信号如何参与并精细调控多能性状态的退出及发育进程，仍然缺乏系统性认识。

近日，Science Advances发表了来自Max Planck的Ivan Bedzhov，Fei Chen的研究：

Developmental regulation of Erk signaling bymitotic kinases

团队使用小鼠胚胎干细胞（mESCs）为研究模型，并基于其在三维细胞外基质（Matrigel）中可重现上胚层形态与多能性状态转变的特性，建立并自动化了一套高通量三维培养与表型分析平台。借助该平台，他们对多种信号通路抑制剂进行了系统性筛选，发现Aurka这一关键的细胞内在调控因子。

Aurka 在增殖活跃的组织中持续表达，其激活不依赖细胞外生长因子刺激，相应地，处于活性状态的 Aurka 能够在细胞内提供内在信号，调控细胞的有丝分裂过程以及非有丝分裂相关的多种细胞活动【3】。研究表明功能性抑制 Aurka会明显降低 Erk 的磷酸化水平及其介导的转录响应。分子层面分析显示，在 Aurka 被抑制的条件下，多种 Erk 靶基因的表达显著下调，而 naïve 多能性标志因子（如 Nanog、Esrrb、Rex1 等）在较长时间内持续表达，formative多能性及着床后上胚层标志基因的激活则明显延迟。这些结果表明，抑制 Aurka 活性通过显著降低 Erk 信号通路强度，延缓多能性细胞退出 naïve 状态并阻碍向formative多能性阶段的转变。

进一步的机制研究揭示了 Erk 信号在细胞周期不同阶段具有差异化的调控模式。在间期细胞中，Erk 主要通过经典的 Fgf/Mek/Erk 级联反应并结合 Aurka 提供的内在信号，驱动下游转录程序，从而调控多能性状态转换。然而，在细胞进入有丝分裂后，由于转录活动暂时停止，Erk 的功能和空间分布发生显著改变。我们发现，在分裂期细胞中，一部分 Erk 从胞质和细胞核重新定位至细胞分裂相关结构，尤其是中心体。该中心体定位的 Erk 处于磷酸化状态，其激活依赖于 Polo 样激酶 1（Plk1）。这一发现提示 Erk 在有丝分裂期可能承担转录非依赖性的功能。

研究通过结合自动化三维培养体系与系统性表型筛选，明确提出Aurka作为连接细胞周期、细胞内在信号与Erk发育通路的重要枢纽因子，揭示了Aurka和Plk1对Erk信号轴在胚胎着床期多能性状态转变中的关键调控作用。该研究不仅拓展了对早期胚胎发育内在调控机制的理解，也为解析多能性状态调控与细胞周期之间的相互关系提供了新的理论框架。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adq7469

制版人： 十一

参考文献

1.Kinoshita, M. and A. Smith, Pluripotency Deconstructed.Dev Growth Differ, 2018. 60(1): p. 44-52.

2.Kadauke, S. and G.A. Blobel, Mitotic bookmarking by transcription factors. EpigeneticsChromatin, 2013. 6(1): p. 6.

3.Willems, E., et al., The functional diversity of Aurora kinases: a comprehensive review.Cell Div, 2018. 13: p. 7.

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