AbMole小讲堂丨C-176：可透过血脑屏障的STING抑制剂与抗炎剂

C-176（AbMole，M9893）是一种具血脑屏障渗透性的STING抑制剂，能够选择性抑制STING通路的激活，从而发挥广泛的抗炎作用[1]。C-176可通过抑制STING信号传导，减少下游炎症因子（如IL-1β、iNOS、IL-6、TNF-α、MCP-1和NLRP3炎症小体）的产生，并调控免疫细胞极化[2]。在细胞模型中，C-176（CAS No.：314054-00-7）显著抑制了脂多糖（LPS）诱导的M1型巨噬细胞极化（如小鼠BV2小胶质细胞系和GMI-R1小胶质细胞），同时促进M2型极化，降低促炎因子的蛋白水平和基因表达水平[3]。此外，在破骨细胞前体细胞中，C-176通过抑制STING激活，阻断了核因子κB受体激活剂配体（RANKL）诱导的破骨细胞分化[4]。

在动物实验中，C-176的应用效果在多类小鼠模型中得到了验证。例如，C-176（15-30 mg/kg，腹腔注射）在LPS（Lipopolysaccharides诱导的急性肺损伤（ALI）模型中，剂量依赖性地抑制肺组织中STING表达，减少炎症介质释放，并改善肺损伤[5]。在缺血再灌注损伤模型中，C-176通过激活AMPK信号通路减轻组织损伤[6]。此外，C-176在Streptozotocin（链脲佐菌素，STZ）诱导的糖尿病小鼠中，通过抑制STING-TBK1-NF-κB轴，改善了血管内皮功能障碍[7]。C-176不仅能在创伤性脑损伤（TBI）模型（C57BL/6雄性小鼠）中缩小皮质损伤面积[8]，还能在小鼠银屑病样炎症模型（由Imiquimod诱导）中，通过抑制树突状细胞活化，减少IL-17和IFN-γ分泌性T细胞的增殖，从而减轻皮肤炎症。综上，C-176作为一种高效的STING抑制剂，在多种疾病模型中展现出核心调控作用，其机制涵盖AMPK激活、巨噬细胞极化调节及炎症小体抑制等。

范例详解

ACS Nano. 2025 Jan 21;19(2):2726-2741.

四川大学的科研团队在上述文献中使用了AbMole的C-176（AbMole，M9893），实验人员开发了具有pH/氧化还原双重响应特性的铂(IV)骨架聚合物前药功能化氧化锰纳米颗粒（DHP/MnO2NP）。体外实验表明，该纳米颗粒能有效诱导肿瘤细胞DNA损伤并促使其泄漏到细胞质中，与Mn2+协同促进STING激活，显著上调促炎细胞因子表达。体内实验中，DHP/MnO2NP通过诱导STING激活和启动强大的抗肿瘤免疫，展现出对肿瘤的抑制效果，能将肿瘤相关巨噬细胞向促炎表型倾斜，使肿瘤中促炎细胞因子表达上调高达99倍，同时显著增加CD8+ T细胞浸润。C-176作为STING抑制剂，可抑制DHP/MnO2NP的抗肿瘤和免疫刺激功效，用于验证纳米粒子对STING通路的激活和作用机理。

Therapeutic efficacy of DHP/MnO2NP after intravenous administration

参考文献及鸣谢

[1] Yu, Z. C.; Fu, R.; Li, Y.; et al. The STING inhibitor C-176 attenuates osteoclast-related osteolytic diseases by inhibiting osteoclast differentiation. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 2023, 37 (4), e22867.

[2] Hu, S.; Gao, Y.; Gao, R.; et al. The selective STING inhibitor H-151 preserves myocardial function and ameliorates cardiac fibrosis in murine myocardial infarction. International immunopharmacology 2022, 107, 108658.

[3] Zhang, X.; Li, X.; Wang, W.; et al. STING Contributes to Cancer-Induced Bone Pain by Promoting M1 Polarization of Microglia in the Medial Prefrontal Cortex. Cancers 2022, 14 (21).

[4] Mao, H. Q.; Zhou, L.; Li, J. Q.; et al. STING inhibition alleviates bone resorption in apical periodontitis. International endodontic journal 2024, 57 (7), 951-965.

[5] Wu, B.; Xu, M. M.; Fan, C.; et al. STING inhibitor ameliorates LPS-induced ALI by preventing vascular endothelial cells-mediated immune cells chemotaxis and adhesion. Acta pharmacologica Sinica 2022, 43 (8), 2055-2066.

[6] Yang, M.; Ma, Y. X.; Zhi, Y.; et al. Inhibitors of IFN gene stimulators (STING) improve intestinal ischemia-reperfusion-induced acute lung injury by activating AMPK signaling. European journal of medical research 2022, 27 (1), 79.

[7] Pham, P. T.; Bavuu, O.; Kim-Kaneyama, J. R.; et al. Innate Immune System Regulated by Stimulator of Interferon Genes, a Cytosolic DNA Sensor, Regulates Endothelial Function. Journal of the American Heart Association 2023, 12 (22), e030084.

[8] Fryer, A. L.; Abdullah, A.; Mobilio, F.; et al. Pharmacological inhibition of STING reduces neuroinflammation-mediated damage post-traumatic brain injury. British journal of pharmacology 2024, 181 (17), 3118-3135.