Cell Res：徐瑞华院士团队等揭示甲硫氨酸代谢促进肿瘤发生的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

新陈代谢是生物学的一个重要组成部分，通过 RNA 的转录和翻译过程实现快速且广泛的重编程。代谢还控制着负责可逆 RNA 修饰（例如 m6A）的酶的活性。

m6A 是高等真核生物中 mRNA 上最常见的内部修饰。m6A 具有广泛的影响，已被证明参与 RNA 稳定性、剪接和翻译的调控，而 m6A 的失调则与多种发育疾病以及癌症的发展密切相关。m6A 修饰由 METTL3–METTL14 复合物催化，这是一种 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的 RNA 甲基转移酶。FTO 作为首个 RNA 去甲基化酶的发现，则突显了 m6A 修饰的可逆性和动态性。

代谢在影响表观遗传学和细胞命运决定方面发挥着重要作用。然而，代谢酶和代谢物以及它们在 RNA 表观遗传学中的调控机制，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 19 日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士、鞠怀强研究员、南方医科大学李博教授等，在Cell Research期刊发表了题为：The AHCY–adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis 的研究论文。

该研究揭示了甲硫氨酸代谢调控肿瘤发生的一个全新机制——AHCY-腺苷复合物重塑 mRNA 的m6A修饰水平，促进脂肪酸合成和肿瘤发生。该研究发现了癌症代谢中的一个关键“开关”，为理解和治疗癌症开辟了新方向。

甲硫氨酸代谢产生底物S-腺苷甲硫氨酸（SAM），其参与调控表观遗传修饰（例如 mRNA 的 m6A 修饰），这对多种细胞过程至关重要，尤其是肿瘤发生。

然而，甲硫氨酸代谢是否涉及独立于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的表观遗传机制，以及此类机制在肿瘤发生中发挥何种作用，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，腺苷高半胱氨酸酶（Adenosylhomocysteinase，AHCY）-腺苷（ADO）复合物，以非全局性方式提高 mRNA 的 m6A 修饰水平，促进脂肪酸合成和肿瘤发生。

具体来说，腺苷通过与甲硫氨酸代谢酶AHCY结合形成AHCY-腺苷复合物来提高 mRNA 的 m6A 水平，而非依赖腺苷受体。腺苷与 AHCY 形成的复合物促进了 AHCY 的二聚化，其中腺苷对于 AHCY 二聚体的稳定性至关重要。AHCY 二聚体阻碍了 FTO 在 Q86 位点与含 VWDRACH 基序的 RNA 结合，从而提高 m6A 修饰水平并上调脂质生成基因，尤其是 ACACA 和 SCD1，最终导致脂质代谢的重编程。相反，失去二聚化或 FTO 结合能力但保留水解酶活性的 AHCY 突变体，能够抑制脂质生成和肿瘤生长，而不会显著影响由 AHCY 介导的甲硫氨酸分解代谢。在小鼠中敲除 AHCY 以及在肿瘤细胞和患者来源的异种移植模型中破坏 AHCY 二聚化，会抑制肿瘤生长。

AHCY-腺苷复合物促使 AHCY 二聚化，从而抑制 FTO 活性并提高 mRNA 的 m6A 修饰水平，最终促进脂肪酸合成和肿瘤发生

这些研究结果表明，甲硫氨酸代谢与 mRNA 的 m6A 修饰之间存在一个关键的不依赖于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的联系，该联系会影响去甲基化酶的底物特异性。甲硫氨酸循环与脂质代谢之间这种新颖的关联，为抗癌疗法提供了新策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01213-5