Aging Cell丨鞠振宇/伍姝/顾容赫团队揭示PRKN介导METTL3经泛素-蛋白酶体降解驱动细胞衰老的机制

细胞衰老（ cellular senescence ）是组织老化、器官功能退化及多种慢性疾病发生的核心驱动力。衰老过程中 伴随 显著的表观遗传、代谢和端粒结构变化，但其关键的触发因子及分子调控网络 尚未 完全阐明。 m ⁶ A RNA 甲基化作为真核细胞最重要的可逆性表观转录修饰，对细胞增殖、应激 响应 、 代谢 平衡与衰老进程 具有深刻影响。 METTL3 作为 m ⁶ A 核心甲基转移酶 ，其蛋白水平在多种衰老 细胞及 组织中 显著下调【1-4】， 然而该现象的具体分子机制及其是否直接驱动端粒损伤与衰老表型仍缺乏直接证据。

近 日 ，暨南大学鞠振宇与伍姝团队联合广西医科大学 第五附属医院顾容赫团队在Aging Cell发表题为PRKN-mediated ubiquitin–proteasomedegradation of METTL3 promotes cellular senescence的研究 论文 。该研究揭示E3泛素连接酶PRKN介导的METTL3泛素化降解在加速端粒功能障碍中的重要作用，进而阐释了一个此前从未被认识的“衰老加速轴”。

该 研究 首先 利用 复制性衰老与辐 照 诱导衰老模型 ，发现 METTL3 蛋白水平显著下 调 而 mRNA 表达 维持 不变，同时全局 m ⁶ A 修饰 水平 显著 下调 ，提示 METTL3 在衰老过程中受到转录后调控。 进一步实验 证实 METTL3 在衰老细胞中 降解速率 加快， 且 该过程可被蛋白酶体抑制剂 MG132 特异性阻断，表明泛素 - 蛋白酶体途径直接介导其降解。

通过 E3 泛素 连接 酶 筛选与功能验证 ，研究团队 发现 PRKN 在衰老 细胞 中显著上调 。生化 实验证实 PRKN 直接 结合 METTL3 并 催化 其泛素化修饰 。 利用不同泛素链突变体证明 PRKN 主要介导 K48 连接的多聚泛素化（典型降解信号）靶向 METTL3 ， PRKN 敲低则有效恢复 METTL3 蛋白水平。

质谱分析与位点突变 实验显示， METTL3 的第 164 位赖氨酸（ K164 ）是 PRKN 泛素化的关键靶点 。 将 该位点被突变为精氨酸（ K164R ）后， METTL3 抵抗 PRKN 介导的泛素化与降解 ， 在细胞内表现出显著增强的稳定性 。功能 上 ， K164R 突变体完全阻断 PRKN 过表达诱导的衰老加速效应。

值得注意的是， METTL3 缺失 导致 端粒功能障碍灶（ TIFs ） 显著增加 ，但端粒长度 不变 。 机制研究表明 METTL3 缺失特异性降低端粒保护蛋白 TRF2/POT1 的蛋白丰度（ mRNA 水平未受影响），引发端粒保护功能丧失及 DNA 损伤信号激活，最终驱动 p16/p21 依赖性衰老。 通过抑制 PRKN 或表达 METTL3-K164R 均可恢复 TRF2/POT1 蛋白水平 并减少 TIFs ， 证实该通路的因果关联。 此外， 研究团队 还 观察到 PRKN 在自然衰老小鼠和 特发性肺纤维化（ IPF ） 模型中 表达 上调，提示 该 机制在组织老化中的普适性 及 临床转化潜力。

综上所述，这项 研究 工作 提出了一个全新的衰老工作模型：在衰老过程中， PRKN 表达上调并选择性 介导 METTL3 K164 位 点 泛素化， 经蛋白酶体降解导致 m⁶A 水平下降，进而 导致 端粒保护蛋白 TRF2/POT1 丰度下调 ，最终通过端粒功能障碍激活细胞衰老程序。 该发现不仅 阐明 了 METTL3 在衰老细胞中 表达下调 的机制， 首次串联 " 泛素化 - 表观转录 - 端粒稳态 " 三大通路， 为理解衰老的分子逻辑提供了新的理论框架。更加重要的是， METTL3 的 K164 位点以及 PRKN–METTL3 相互作用界面均具备可成药性， 这 为未来开发延缓衰老或治疗衰老相关疾病（如肺纤维化 等 ）的靶向策略提供了新方向。

本研究由暨南大学鞠振宇、伍姝团队与广西医科大学第五附属医院顾容赫团队合作完成，共同第一作者包括陈丽萍、张灿峰、葛远龙。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70347

制版人：十一

参考文献

1. Jing, H., et al., METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis.Nat Aging, 2024. 4 (12): p. 1813-1827.

2. Wang, Y., et al., METTL3-mediated m6A modification increases Hspa1a stability to inhibit osteoblast aging.Cell Death Discov, 2024. 10 (1): p. 155.

3. Wu, Z., et al., m(6)A epitranscriptomic regulation of tissue homeostasis during primate aging.Nat Aging, 2023. 3 (6): p. 705-721.

4. Wu, Z., et al., METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA.Nucleic Acids Res, 2020. 48 (19): p. 11083-11096.

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