Sci Adv新发现：大脑里有个“基因建筑师”，它的工作你意想不到

我们的大脑发育竟然用上了“驯化”的跳跃基因！PGBD5 是一个源自远古转座子的基因，在人和小鼠大脑中高度活跃，尤其在关键神经元里。研究发现，它并非捣乱分子，而是在发育过程中精准切割DNA，帮助神经元正常成熟。一旦 PGBD5 出现突变，就会导致智力障碍、癫痫、运动失调等神经发育疾病；小鼠缺失该基因也会出现脑变小、行为异常和癫痫。

基于此，2026年1月14日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Alex Kentsis研究团队在Science Advances杂志发表了“A transposasederived gene required for human brain development”揭示了一种源自转座酶、对人类大脑发育所必需的基因。

DNA转座元件通常被认为只与基因组不稳定有关，但本研究发现，源自转座酶的基因 PGBD5 在大脑发育中扮演关键角色。它在小鼠和人类中高度保守，对正常神经发育不可或缺：缺失 PGBD5 会导致智力障碍、运动异常和癫痫。在小鼠大脑皮层中，Pgbd5 能诱导终末分化神经元发生特定的 DNA 断裂和体细胞基因组重排；若缺失，则谷氨酸能神经元的基因表达紊乱，进而引发神经功能异常。简言之，PGBD5 是一个“驯化”的转座酶基因，已进化为哺乳动物大脑发育所必需的调控因子。

图一 PGBD5：源自转座酶的神经发育关键基因

作者首先发现，PGBD5 在人和小鼠大脑中高表达，尤其富集于谷氨酸能神经元。为探究其功能，通过 GeneMatcher 找到 5个近亲婚配家系、共10名患者均携带纯合的 PGBD5 无义或移码突变，多位于关键的保守结构域。这些突变导致 PGBD5 蛋白显著减少且与疾病共分离。

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患者临床表现高度一致：

神经发育障碍：100% 有智力障碍、发育迟缓、严重语言缺陷； 癫痫（9/9）、自闭症或社交迟缓（4/6）；运动异常：普遍肌张力低下（躯干）伴外周肌张力异常、痉挛、共济失调（7/10）、间歇性肌张力障碍（3/10）；脑部MRI异常：胼胝体变薄（6/7）、小脑蚓部发育不良（7/7），随年龄增长更明显；部分有轻度面部特征（如眼距宽、耳垂厚）和身材矮小，但头围正常。

为验证功能，作者构建了 Pgbd5 敲除小鼠（Pgbd5⁻/⁻）。尽管完全缺失第4外显子，仍残留少量截短转录本。另通过敲入报告小鼠证实：Pgbd5 仅在神经元表达，不在胶质细胞中。

综上，PGBD5 是神经元特异性表达的关键基因，其缺失导致以智力障碍、癫痫、共济失调肌张力障碍为核心的神经发育综合征，揭示了源自转座酶的基因在哺乳动物大脑发育中的必要作用。

图二 Pgbd5缺失导致神经发育障碍与癫痫易感

作者发现，Pgbd5⁻/⁻小鼠能够按预期孟德尔比例出生，但体型发育迟缓，大脑明显小于野生型同窝小鼠。为模拟人类PGBD5缺乏症的表现，他们对小鼠进行了系列行为测试：

活动性增强：Pgbd5⁻/⁻和杂合子（Pgbd5⁺/⁻）小鼠在开放环境中自发活动显著增多；

焦虑样行为减弱：在高架十字迷宫中，Pgbd5⁻/⁻小鼠进入开放臂的次数更多、停留时间更长，表明对高风险区域的回避减少，而杂合子小鼠表现居中，提示剂量依赖效应；

运动协调受损：雄性Pgbd5⁻/⁻小鼠在转棒实验中掉落更快，但抓握力正常；

感觉异常：所有Pgbd5⁻/⁻小鼠均出现热痛觉过敏，但步态无明显异常；

癫痫易感：多数Pgbd5⁻/⁻小鼠在接受轻微应激操作时出现局灶性运动发作甚至全身性强直阵挛性癫痫，而野生型小鼠从未发作。

进一步通过锰增强MRI分析脑结构，发现Pgbd5⁻/⁻小鼠的大脑皮层体积显著缩小。综上，Pgbd5缺失导致包括癫痫、运动与行为异常及脑结构改变在内的复杂神经表型。

图三 Pgbd5驱动发育期神经元DNA断裂

哺乳动物的大脑皮层主要在胚胎中晚期形成，小鼠在胚胎第14.5天（E14.5）时神经发生达到高峰。此时，新生的终末分化神经元从脑室区迁移到皮层地幔层的过程中，会自然产生大量DNA断裂，并通过修复机制处理，这一过程以γH2AX为标志。

作者发现，在Pgbd5⁻/⁻ 胚胎中，Tuj1阳性（即已分化的）神经元内的γH2AX焦点显著减少，说明DNA断裂明显降低；但在未分化的神经前体细胞（Tuj1阴性）中则无此差异。这表明Pgbd5的作用特异性发生在神经元分化阶段。

该效应具有时间特异性：在更早期的E12.5（皮层仅单层结构）未观察到差异；且在携带转座酶结构域突变的Pgbd5敲入小鼠（Pgbd5ki/ki）中，γH2AX也显著减少，说明其功能依赖于完整的转座酶同源结构域。

综上，Pgbd5通过其转座酶活性，在特定发育窗口期特异性驱动神经元中的程序性DNA断裂或修复，是皮层正常发育所必需的。

图四 Pgbd5介导可重复的体细胞基因组重排

作者通过高深度（90×）无PCR扩增的全基因组测序，分析了21日龄小鼠外周血单个核细胞（PBMCs），验证其体细胞变异检测方法的可靠性：在野生型小鼠中，免疫球蛋白基因（如Igkj1/2）存在RAG1/2介导的典型体细胞缺失，而脑组织中没有；胎脾（E14.5）则无此类重排，符合RAG活性尚未启动的发育规律。

值得注意的是，Pgbd5⁻/⁻小鼠的PBMCs和胎脾中特异性出现第4号外显子的克隆性缺失，提示该方法可有效捕捉Pgbd5相关的结构变异。随后，作者将此策略应用于比较Pgbd5⁺/⁺与Pgbd5⁻/⁻小鼠的脑组织（成年30日龄和胚胎E14.5），发现两者的体细胞点突变数量和分布无差异，且无重复性；总体结构变异总数也无显著差别。但关键区别在于：成年野生型小鼠在不同个体及脑区（如海马、小脑、嗅球），而Pgbd5⁻/⁻小鼠中这类重复性重排显著减少；这一现象在胚胎期尚未出现，与Pgbd5功能在发育后期才激活的时间窗口一致。

综上，Pgbd5并非导致随机基因组不稳定，而是指导特定、可重复的体细胞DNA重排，这些事件很可能是其在正常大脑发育中发挥生理功能的重要机制。

总结

PGBD5介导的神经元DNA重排揭示了一种进化保守的机制：驯化的转座酶可在发育中程序性重塑体细胞基因组，为生理多样性提供基础，但其失调亦可能驱动疾病如RAG1/2引发白血病，PGBD5异常或导致神经发育障碍中的致病性体细胞突变。

文章来源

10.1126/sciadv.adv7530

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