Cell | 当代谢应激成为记忆：慢性脂质负荷如何在肝细胞中建立肿瘤易感性

撰文 | 阿童木

在慢性应激环境中，细胞必须持续缓冲外界扰动，在维持自身存活的同时支持组织功能。肝细胞承担着营养代谢、蛋白质合成与解毒等核心任务，并具备显著的再生潜能 ， 即便经历大范围肝切除，仍可恢复器官质量与功能【1】。然而，这种再生优势在长期代谢压力下往往难以维系。持续的高脂 等 致肥胖饮食可诱发代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD），其全球患病率已超过三分之一；当疾病进展为代谢功能障碍相关的脂肪肝炎（MASH）时，炎症、纤维化和肝硬化风险显著上升，并最终增加肝细胞癌（HCC）的发生概率【2】。

流行病学研究显示，MASH的纤维化程度与HCC风险密切相关，但显著的体细胞突变积累主要出现在肝硬化阶段，而非早期MASLD【3】。在以MASH为主的患者队列中，突变多集中于代谢相关基因，而非经典肿瘤驱动基因。这提示，慢性代谢应激并不主要通过直接诱发致癌突变推动肿瘤发生，而更可能通过非突变机制，在肝细胞中塑造一种促病理演化的状态。类似现象已在胰腺、皮肤和肠道中观察到： 环境应激可通过转录与表观遗传重塑，放大细胞状态差异，并对远期功能和疾病 进展 产生持续影响【4,5】。

基于这一背景，肝细胞很可能在持续代谢应激下，会逐步 呈现出 一系列功能失衡但仍维持存活的适应性特征。这些状态并不取决于遗传突变，却可能构成肿瘤发生的“准备土壤”。然而，现有MASLD研究多聚焦组织学改变或细胞死亡，对存活肝细胞在慢性应激中的动态重编程仍缺乏系统性认识。

近日，麻省理工学院 Alex K. Shalek 、 Omer H. Yilmaz 和哈佛大学 Wolfram Goessling 实验室等在

Cell

Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis

研究采用高脂饮食小鼠模型模拟慢性代谢应激 ， 在时间尺度和病理特征上再现了人类MASH的脂肪变性、炎症、纤维化以及自发性肝细胞癌。通过纵向单细胞转录组与表观遗传分析， 作 者 在 肝 脏中 识别出多类随应激进展而变化的基因表达程序。 具体而言， 促细胞存活、抗凋亡和再生相关基因持续上调，胆固醇合成与β-氧化相关酶增强，并伴随细胞周期和WNT信号通路活化。这些程序在自发肿瘤中进一步放大。相对地，肝细胞的成熟功能程序显著下调，包括主谱系因子HNF4A、酮生成和尿素循环限速酶、分泌蛋白以及多种肿瘤抑制因子。其中，酮生成限速酶HMGCS2的下降与胆固醇合成增强形成鲜明对照。整体来看， 慢性代谢应激将肝细胞推向一种促存活但功能受损的状态 。

转录 谱 改变在蛋白层面得到确认：HNF4A、ALB等功能标志物下降，而WNT靶基因GLUL上升。体外富脂培养的人类HepG2细胞再现了类似的转录变化和脂质积累。脂质组学进一步显示，肝脂重塑呈现时间依赖性：早期以三酰甘油增加和碳链延长为主，晚期则以胆固醇和鞘脂类脂质显著升高为特征。这些变化与胆固醇合成酶上调、酮生成受抑以及血浆胆固醇升高相一致。

作者 进一步聚焦酮 体 生成限速酶HMGCS2的功能 ，发现 该酶在慢性应激下转录和蛋白水平显著降低，且低表达与人类肝细胞癌不良生存相关。肝特异性Hmgcs2敲除小鼠在高脂饮食背景下出现更严重的肝损伤和胆固醇升高。单核RNA测序显示，HMGCS2缺失可加速肝细胞应激反应，使其更早进入晚期应激状态，上调胆固醇合成和发育相关基因，同时进一步削弱成熟功能身份。通过肿瘤诱导实验，研究发现HMGCS2缺失在慢性代谢应激下促进肿瘤生长；人类队列分析也显示，非肿瘤肝组织中HMGCS2低表达可预测远期肝癌风险升高。这些证据表明 代谢通路 的重塑能够 加剧应激，并通过累积效应为后续肝肿瘤发生创造条件 。

将小鼠数据与人类队列整合后，研究发现这些应激程序随MASLD严重度逐步增强，并在肝细胞癌中达到最高水平，高表达与不良生存 率直接 相关。更关键的是，在MASLD的早期阶段，肝发育祖细胞特征和WNT激活相关的肝癌 特征 已在多组学层面显现。类似的应激程序还出现在不同病因的肝细胞癌及急性再生过程中， 表明 应激反应代表肝脏对多种环境压力的通用反应模式 。

通过整合单核ATAC测序数据，研究进一步揭示了应激程序的表观遗传基础。AP-1复合物及再生、发育相关转录因子基序的染色质可及性随时间逐步增强，而代谢和分泌相关基因的可及性则在早期即下降。这些早期染色质变化先于显著的转录改变，预示了后期通路激活， 表明 慢性代谢应激在肝细胞中重塑了染色质调控基础，使多条应激与肿瘤相关通路处于待激活状态 。 单独扰动WNT通路不足以完全复制这一程序，提示其需要多重驱动因子协同作用。

为系统识别这些驱动因子，研究者开发了MATCHA方法（多组学分层关联的转录因果鉴定方法），通过多组学和应激状态依赖建模推断关键转录因子网络。该方法成功回溯已知代谢和应激调控轴，并进一步筛选出多种潜在核心节点。功能验证显示，SOX4和RELB在富脂环境中即可驱动肝细胞转录重编程，激活肿瘤相关和再生程序，同时抑制成熟功能程序，并促进细胞增殖。体内实验表明， 单一肝细胞内在因子的激活即可在慢性代谢应激背景下驱动转录应激反应程序 ， 推动肝细胞向肿瘤易感状态偏移 。

最后，空间转录组学分析将上述发现扩展至组织层面。在人类MASH肝硬化组织中，应激程序在空间上呈现高度一致的 变化模式 ，并与特定免疫细胞和间质细胞形成的多细胞枢纽共定位。这些局部信号网络通过NF-κB、Notch等通路协同放大应激反应，进一步巩固肝细胞的高风险状态。

综上所述，本研究揭示了慢性 代谢应激 如何在非转化肝细胞中建立持久的转录与表观遗传重编程，激活发育和癌症相关程序，同时削弱成熟功能身份。这种“应激记忆”为肿瘤发生预置了分子基础，并在机制层面连接了MASLD的早期适应与远期肝癌风险。该工作揭示细胞对慢性应激的早期适应如何为肿瘤发生和疾病结局创造条件，并将不同形式的细胞功能障碍统一到核心的可操作机制上。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

制版人： 十一

参考文献

1. Michalopoulos, G.K. (2017). Hepatostat: Liver regeneration and normal liver tissue maintenance.Hepatology65, 1384–1392.

2. Michalopoulos, G.K., and Bhushan, B. (2021). Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.18, 40–55.

3. Simon, T.G., et al . (2021). Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Hepatology74, 2410–2423.

4. Beyaz, S., et al. (2016). Highfat diet enhances stemness and tumorigenicity of intestinal progenitors.Nature531, 53–58.

5. Naik, S., et al. (2017). Inflammatory memory sensitizes skin epithelial stem cells to tissue damage.Nature550, 475–480.

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