日美欧对皮肤外用仿制药生物等效性研究的一些要求存在区别

仿制药指与原研药具有相同活性药物成分、剂型、给药途径和适应症的药品。仿制药上市前通常需要开展生物等效性（BE）研究，BE指的是用于推断仿制药的有效性和安全性，并与原研药进行比较的关键研究。研究BE又涉及到另外一个概念——生物利用度（BA），BA指活性药物成分或活性代谢产物从给药剂量中吸收进入体循环的速率和程度，常用于口服固体制剂的BE评价。对于皮肤外用药物，还涉及一个额外概念——皮肤药代动力学（DPK）研究，又称胶带剥离法（TS），通过测定药物在角质层的浓度来评价BE，适用于药物主要作用于角质层或经角质层扩散的外用制剂。

口服制剂的BA比较法无法用于多数外用皮肤科制剂的BE评价，因其作用部位位于体循环上游。传统评价方法存在明显局限，比如血管收缩试验仅适用于皮质类固醇，无法评估其他活性成分。而传统临床终点试验，虽适用于所有外用制剂，但需大量患者参与，成本高、耗时长，且灵敏度和可重复性较低。

为此，各国监管机构均在探索新的评价方法，核心思路是结合定性（Q1）、定量（Q2）、理化与结构特征（Q3）相似性评价，以及体外释放试验（IVRT）和/或体外渗透试验（IVPT）。Q3属性包括外观、质地、粒径与球径、剪切速率/应力、粘度等。

各国监管机构也发布了相关指南。

美国FDA：发布基于产品特性的专项指导原则（Product-specific guidances for generic drug development, 2025;Physicochemical and structural (Q3) characterization of topical drug products submitted in ANDAs, 022），推荐包括Q1/Q2/Q3评价、IVRT、IVPT在内的体外评价方案。

欧洲EMA：出台指南认可体外BE研究（Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products, 2024;Regulatory requirements for the development of second-entry semisolid topical products in the European union, 2023），根据制剂复杂性制定要求：简单制剂（如单相液体、凝胶、软膏）若Q1/Q2/Q3相似且IVRT等效，可获得生物豁免；复杂制剂（如乳剂、含渗透促进剂的制剂）需额外进行动力学研究（IVPT/TS/药代动力学BE）。

日本：2003年发布《外用仿制药生物等效性研究指南》，提出包括DPK在内的7种BE评价方法，需根据药物药理作用和作用部位选择。日本认为，若药物在角质层浓度相似即可保证治疗等效，故允许采用DPK进行BE评价，2003年后众多仿制药借此获批。日本经皮吸收药物生物等效性研究方法汇总如下：

日本药品和医疗器械局（PMDA）对日本2000-2023年获批的外用皮肤科仿制药的BE评价方法进行了回顾性分析。结果发现，2000-2023年日本共获批173种外用皮肤科仿制药。2003年指南发布前，除皮质类固醇和防腐剂外，BE评价主要采用动物药理试验；2004年起，DPK研究占比逐步上升，2016-2023年仅采用DPK研究和体外药效试验两种方法，且体外药效试验仅用于防腐剂的最低抑菌浓度（MIC）测定，未开展任何临床终点临床试验。从药物种类角度：抗菌药和抗真菌药采用DPK研究或动物药理试验；多数非甾体抗炎药采用DPK研究；所有皮质类固醇采用血管收缩试验；所有抗病毒药采用动物药理试验。从不同剂型评价方法：几乎所有巴布剂及多数凝胶、贴剂采用DPK研究。

日美欧监管差异对比

皮质类固醇与防腐剂评价：日本对皮质类固醇采用血管收缩试验，与多国一致，且FDA指南也将其列为皮质类固醇的评价选项；日本对防腐剂采用MIC体外药效试验，而其他监管机构较少采用，FDA对氯己定的指南推荐基于Q1/Q2/Q3评价的生物豁免。

DPK研究的接受度：2015年时仅有少数监管机构认可DPK研究，EMA近年已接受TS（即DPK）研究，用于符合条件的复杂制剂BE评价；FDA未接受DPK方法，但允许在Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT和/或IVPT进行体外BE评价。比如2025年5月新披露的Terbinafine hydrochloride乳剂仿制药、Terbinafine凝胶仿制药生物等效性研究指南，FDA给出了2种选择，一种是基于Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT证明等效，一种则基于临床终点等效。日本在2022年9月前，即使无Q1/Q2/Q3相似性及体外试验证据，也允许对所有外用制剂采用DPK评价。

日本2022年原则更新：2022年10月日本发布《外用半固体仿制药生物等效性研究基本原则》，首次纳入Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性要求，DPK研究仅在以下两种情况可使用：1）无需严格评价治疗等效性的药物，且受试与参比制剂剂型相同、性质一致；2）需严格评价治疗等效性的药物（如类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、JAK抑制剂），且满足Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性。

那么如何判断Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性，日本尚未明确，但FDA和EMA对于Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性的具体标准，已有明确规定：

药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。

另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前200多人，还有些名额。