《Mater. Today Bio》暨南大学李立华： 透明质酸水凝胶pH响应释放二甲双胍促进糖尿病感染伤口愈合！

糖尿病感染伤口具有长期炎症、氧化应激、新血管难以生成和伤口容易感染等特点使其难以愈合，是全球面临的主要公共卫生问题。近日发表在Materials Today Bio上的一项研究带来了新希望——暨南大学李立华团队开发出一种pH响应释放二甲双胍的多功能透明质酸水凝胶（ODF-Met）智能敷料，它不仅能糖尿病伤口酸性微环境智能释放二甲双胍，还具有良好的止血，光热抗菌，抗炎，抗氧化和成血管化能力，可促进糖尿病感染伤口无疤愈合。

目前全世界有超过5亿糖尿病患者，糖尿病患者经常伴有糖尿病足溃疡等症状，严重影响人们的生命健康，传统治疗方法往往效果有限，无法同时解决止血、抗感染、抗炎、促血管生成等多重需求。因此急需设计一种具有良好生物相容性、可抗菌、抗炎、抗氧化和促成血管化的智能敷料用于糖尿病感染伤口治疗。

二甲双胍是临床上治疗2型糖尿病使用最广泛的药物，近年来已被证明可通过增敏胰岛素改善伤口收缩和再上皮化促进糖尿病伤口愈合。传统口服或注射二甲双胍虽有一定疗效，但存在生物利用度低、需频繁给药等问题。基于此，我们团队设计了一种动态金属-多酚网络水凝胶，通过用多巴胺改性氧化透明质酸（OHA）制得接枝多巴胺的OHA（ODA），再通过亚胺键共价接枝上二甲双胍制得负载二甲双胍的ODA（ODA-Met），最后将ODA-Met与Fe3+配位制得负载二甲双胍的动态交联透明质酸水凝胶（ODF-Met）（图1）。

图1. 止血、抗菌、抗氧化、抗炎和pH响应释放二甲双胍透明质酸水凝胶敷料用于糖尿病伤口治疗示意图。

ODF-Met水凝胶中多巴胺的引入克服了透明质酸粘附性差的缺点，同时多酚-金属的交联网络也使得水凝胶可以通过光热治疗杀死细菌。ODF-Met水凝胶中二甲双胍通过动态共价键亚胺键交联，能在糖尿病伤口酸性微环境pH响应可逆释放。另外多酚与Fe3+形成的配位水凝胶交联网络同能在糖尿病伤口酸性pH响应降解，进一步加快二甲双胍的酸性响应释放（图2）。

图2. 水凝胶物理化学性能表征

ODF-Met水凝胶粘附强度达30 kPa，远超临床常用纤维蛋白胶（<10 kPa），在大鼠断尾和肝出血模型中，ODF-Met水凝胶止血时间缩短至10秒内，出血量显著减少，效果优于市售明胶海绵。此外，ODF-Met水凝胶可经近红外光触发局部升温，杀菌同时不产生耐药性，避免抗生素滥用，减少二次感染风险。

图3. 水凝胶止血与抗菌性能表征

在糖尿病大鼠全层皮肤感染模型中，ODF-1Met+近红外光治疗组表现出最佳愈合效果，在第3天伤口红肿、脓液明显减少；第7天时伤口接近闭合；第14天时完全愈合；第21天：胶原排列整齐，表皮厚度与正常皮肤接近，几乎无瘢痕（图4）。

图4. 水凝胶联合光热治疗促进糖尿病感染伤口愈合

在伤口修复前期，ODA-1Met水凝胶金属-多酚键赋予了水凝胶良好的粘附和光热抗菌性能，可在伤口部位有效止血与抗菌，避免了有毒光敏剂的使用，加快伤口进入炎症期。在伤口的炎症期，ODF-1Met水凝胶在糖尿病伤口酸性微环境可pH响应释放二甲双胍，水凝胶的多酚基团和二甲双胍具有良好的抗炎和抗氧化效果，可有效清除伤口部位活性氧，诱导巨噬细胞从促炎表型M1型极化为抗炎表型M2型，降低促炎因子的表达，增强抗炎因子的表达，调控免疫微环境，加快伤口进入增殖修复期。在伤口的增殖修复期，ODF-1Met水凝胶可pH响应释放二甲双胍，促进血管化相关因子的表达，降低MMP9的表达，促进血管生成，加快伤口进入组织重塑期。在组织重塑期，ODF-1Met水凝胶协同光热治疗可及时退化未成熟的血管，促进伤口毛囊（CD34）的生成，同时高表达TGF-β3抑制疤痕的形成，有效促进糖尿病伤口的无疤痕愈合（图5）。

图5. 水凝胶治疗糖尿病感染伤口相关免疫组化分析

这项研究通过动态化学键设计，将药物控释、环境响应与材料功能巧妙结合，构建了一种真正适应糖尿病伤口复杂微环境的多功能智能敷料。未来，随着进一步临床转化，这类材料有望成为慢性伤口治疗的新方向。此外，该水凝胶不仅为糖尿病伤口治疗提供了一体化解决方案，其强粘附、可注射、自愈合、光热响应等特性，还在组织粘合剂、肿瘤治疗等领域具有潜在应用价值。

相关工作以“A multifunctional hyaluronic acid hydrogel with pH-responsive metformin release for accelerated healing of diabetic infected wounds”为题发表在“Materials Today Bio”上。暨南大学化学与材料学院李立华教授为该论文的通讯作者，该团队成员、现就职于南方医科大学皮肤病医院的郑泽翔博士为第一作者。本研究受到国家博士后创新人才支持计划，广东省基础与应用基础研究基金，广东省医学科研基金的资助。

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102755