上海
近日，美国贝斯以色列女执事医疗中心/丹娜法伯癌症研究院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“CD47 destabilization via manipulating the SPOP-USP2 axis augments macrophage phagocytosis and cancer immunotherapy”的研究论文，本研究报告称，USP2 去泛素化酶抑制剂 ML364 可降低 CD47 蛋白的丰度。从机制上讲，USP2 去泛素化并保护 CD47 免受蛋白酶体介导的降解。此外，研究人员发现 USP2 本身可被 SPOP 泛素 E3 连接酶泛素化，这会导致 USP2 降解以及 CD47 蛋白丰度降低。从功能上讲，ML364 通过降低 CD47 的表达促进巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，并增强抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫疗法的效果，从而抑制肿瘤生长并提高多种同基因和原位小鼠肿瘤模型的总体生存率。生物信息学分析表明，USP2 表达水平低或 SPOP 表达水平高预示着对抗 PD-1 治疗的反应更好。
先天免疫检查点：癌症免疫疗法的新希望
01
靶向适应性免疫检查点（如程序性细胞死亡蛋白 1/程序性细胞死亡配体 1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4））的癌症免疫疗法在癌症治疗方面取得了前所未有的成功。然而，只有少数癌症患者能从这些治疗中获益，这凸显了迫切需要确定新的治疗靶点以提高免疫疗法的疗效。为此，新兴研究表明，作为对抗感染和恶性细胞转化的第一道非抗原特异性防线的先天免疫检查点，在肿瘤介导的免疫逃逸中也发挥着重要作用，并为癌症免疫疗法提供了有前景的靶点。
抑制 USP2 可激活巨噬细胞的吞噬作用，并使肿瘤对癌症免疫疗法更敏感
02
为了进一步确定 ML364 与抗 PD-1 单克隆抗体联合疗法在荷皮下 CT26 肿瘤或原位 4T1 肿瘤的小鼠中发挥的肿瘤抑制作用是否依赖于巨噬细胞和/或 CD8+T 细胞，研究人员分别使用抗 F4/80 抗体和抗 CD8α 抗体来耗竭巨噬细胞或 CD8+T 细胞。肿瘤生长和生物发光成像分析表明，耗竭巨噬细胞或 CD8+T 细胞均可显著降低 ML364 与抗 PD-1 单克隆抗体联合疗法的肿瘤抑制效果。同时耗竭巨噬细胞和 CD8+T 细胞则可完全消除 ML364 与抗 PD-1 单克隆抗体联合疗法的肿瘤抑制作用。这些结果表明，ML364 与抗 PD-1 单克隆抗体联合疗法通过巨噬细胞介导的吞噬作用和 CD8+T 细胞介导的肿瘤杀伤作用的协同功能来抑制肿瘤生长。
为了进一步探究 ML364 治疗的疗效是否主要通过 CD47 介导，研究人员生成了 CD47 基因敲除的 CT26 细胞。在这些 CD47 缺失的 CT26 细胞中，研究人员发现 USP2 抑制剂 ML364 并未显著抑制肿瘤生长或增强抗 PD-1 单克隆抗体治疗的效果。这些结果表明 CD47 可能在介导 ML364 与抗 PD-1 联合治疗的疗效方面发挥着重要作用。此外，鉴于巨噬细胞可通过吞噬作用清除癌细胞，而这一过程受 CD47/SIRPα 轴的调节，研究人员用抗 F4/80 单克隆抗体在携带 CT26 肿瘤的小鼠中耗竭巨噬细胞。这些数据与研究结果一致，即 USP2 去泛素化 CD47，从而保护其免受蛋白酶体介导的降解，而上游的 SPOP 肿瘤抑制因子通过调节 USP2 的降解来间接降低 CD47 蛋白的稳定性。这种活动的平衡调节了巨噬细胞吞噬作用和癌症免疫治疗中 CD47 的生物学活性。
USP2 抑制作用可促进抗肿瘤效应，其主要依赖于 CD47 蛋白质的表达来影响巨噬细胞的功能
结论
03
综上，本研究不仅提供了 USP2 直接调控 CD47 蛋白水平的分子机制，还揭示了 SPOP 介导的 USP2 降解的潜在机制，从而凸显了将 USP2 抑制剂治疗与抗 PD-1 免疫疗法相结合以提高癌症治疗效果的合理性。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013498-13
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