浙江大学欧阳宏伟教授《自然·通讯》：水激活组织粘合贴片，有效闭合伤口！

水激活组织粘合贴片：介入手术动脉与心脏伤口快速闭合新希望

介入手术已成为心血管及神经系统疾病的关键治疗手段，但其穿刺点的有效封闭始终是核心需求。目前，临床上常用的血管闭合装置（如ProGlide）主要通过缝合方式闭合血管，然而在面对大直径鞘管（如超过19 Fr）穿刺或经心尖穿刺时，这些装置失败率显著增高。此外，对于存在血管钙化等病变的患者，缝合类装置的应用也受到限制。尽管已有一些非缝合类闭合装置（如Manta、Angio-Seal），但它们存在血栓形成风险，或仅适用于较小穿刺伤口。因此，开发一种能快速、强效粘合，且适用于各种健康与病变组织、避免血管内留置材料的理想闭合装置，是临床面临的重大挑战。

近期，浙江大学欧阳宏伟教授、洪逸研究员和蔡友治副主任医师合作，成功开发出一种水激活组织粘合贴片，专为介入手术后血管和心脏组织表面的快速、强效粘合而设计。该贴片由聚乙二醇衍生物涂层和明胶海绵复合而成。当接触充满血液的伤口时，涂层快速吸收水分、溶解并发生交联，将血液暂时排开，使粘合剂与组织充分接触，从而在湿性环境下实现牢固粘合。体外测试显示其破裂压超过300 mmHg，动物实验也证实它能有效闭合心脏刺伤、股动脉及腹主动脉大直径鞘管穿刺伤口，并实现快速止血，展现出作为下一代血管与经心尖闭合装置的巨大潜力。相关论文以“Robust water-activated tissue adhesive patch for arterial/heart wound closure after intervention surgery”为题，发表在

Nature Communications

这项技术的核心奥秘在于其独特的设计。如图1所示，当贴片接触组织液时，其中的聚合物和氧化还原催化剂溶解并引发凝胶化。丙烯酸酯修饰的PEG一方面通过分子链与组织细胞外基质相互穿插形成物理互锁，另一方面通过迈克尔加成反应与基质中的巯基形成共价键，从而实现双重强力粘合。使用者只需根据伤口情况手动按压即可，操作简便。

图1. WAP示意图。 暴露于组织液时，聚合物和氧化还原催化剂溶解并引发凝胶化。丙烯酸酯修饰的PEG通过机械互锁以及与细胞外基质中巯基的迈克尔加成反应粘附于组织。WAP由操作者手动施加，施加的压力因伤口部位、出血严重程度和患者状况而异，因此定义或标准化绝对压力值不可行。KPS：过硫酸钾。

为了达到最佳性能，研究人员对贴片配方进行了精细优化。如图2所示，通过调整不同分子量及支化度的PEG衍生物比例，以及氧化还原系统与双键的比例，他们找到了能实现最快凝胶速度（低于3秒）和最高水凝胶完整性（96.9%）的最佳配方。优化后的贴片粉末在多种组织上均表现出优异的粘合性能，其剪切强度显著优于市售的纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯胶等产品。将粘合层与明胶海绵复合后，形成的完整贴片的耐破裂压进一步提升，足以承受严重高血压的血压水平。

图2. 优化组分比例后，WAP表现出强大的湿态粘合性能。 a. 由PEGDA-1000和不同分子量4臂PEGAA制备的粘合粉末的剪切强度。b. 显示不同双键与氧化还原系统比例形成的水凝胶完整性的数码照片。c. (b)中完整性的定量分析。d-e. 使用(d)水或(e)血液作为界面液体时，不同PEGDA-1000与4臂PEGAA比例的粘合粉末的剪切强度。f. 粘合粉末在不同器官上的剪切强度。g. WAP与各种市售粘合产品的搭接剪切曲线。h. WAP在有或无粘合层时的破裂压。

任何植入体内的材料，其生物相容性都是关键。如图3所示，将贴片植入大鼠皮下进行长期观察发现，贴片在体内会经历先吸水膨胀、后逐步降解的过程。植入84天后，材料质量下降约40%，且未见引起组织坏死或水肿等严重排斥反应。组织学分析显示，早期形成的纤维包膜随着水凝胶的降解而逐渐消失，表明该贴片具有良好的组织相容性，适合长期体内应用。

图3. WAP可在皮下降解并表现出良好的生物相容性。 a. 显示WAP皮下植入后形态变化的数码照片。b. WAP皮下植入后的相对重量变化。c. 不同时间点皮下植入WAP的H&E染色。每个时间点 n = 3 只大鼠。

在止血效能验证中，该贴片表现令人瞩目。在图4展示的猪心脏心室刺伤模型中，贴片在跳动的心脏上仅按压30秒便完全止住了凶猛的出血。术后28天的心电图、超声心动图和血液生化指标监测显示，心脏功能保持稳定，组织学检查也证实损伤部位完全愈合且炎症反应轻微。图5则进一步展示了其在大型血管穿刺模型中的强大闭合能力。无论是猪腹主动脉20F鞘管穿刺，还是股动脉14F鞘管穿刺，贴片均能在1分钟内实现完全止血。术后两周的多普勒超声检查显示，动脉血流畅通，无血栓或假性动脉瘤形成。

图4. WAP有效实现心脏穿刺后止血并促进伤口修复。 a. 显示WAP应用于心尖出血的数码照片。b. 从术前（D0）到术后28天的代表性心电图。c. 从术前（D0）到术后28天的代表性超声心动图图像。d. 术后28天损伤部位的H&E染色。e. (d)中残留WAP及周围组织的H&E染色。f. (d)中WAP-组织界面（白色虚线）的H&E染色。n = 4 头猪。

图5. WAP有效实现动脉穿刺后止血并促进伤口修复。 a. 显示从猪腹主动脉移除20F穿刺鞘管后应用WAP的数码照片。b. 显示从猪股动脉移除14F穿刺鞘管后应用WAP的数码照片。c-d. 二维图像（上排）显示股动脉中(c)前向血流和(d)反向血流。相应的频谱分析（下排）显示了血流的速度和频率分布。每个实验 n = 3 头猪。

贴片在促进组织修复方面的表现同样出色。如图6所示，对使用贴片闭合的猪股动脉进行组织学分析发现，动脉壁三层结构愈合良好。虽然材料在4周时仍未完全降解，但并未干扰血管的愈合过程。对巨噬细胞极化的分析表明，损伤部位的炎症反应在4周时已从促炎的M1型为主转变为促修复的M2型为主，而材料植入部位的M1反应可能与材料引起的异物反应有关，但并未阻碍整体愈合进程。

图6. 在猪股动脉修复过程中，WAP诱导了适度的炎症反应。 a. 术后2周和4周猪股动脉的H&E染色。正常股动脉作为对照。b. 术后2周猪股动脉的免疫组化染色。c. (b)中免疫组化染色结果的定量分析。d. 术后4周猪股动脉的免疫组化染色。e. (d)中免疫组化染色结果的定量分析。每组每个时间点 n = 3 头猪。

综上所述，这种水激活粘合贴片通过创新的“以水促粘”机制，成功解决了湿性、动态组织环境下的快速强力粘合难题。其在大型动物严重出血模型中所展示出的优异止血与闭合性能，以及良好的生物相容性和降解性，为其临床转化奠定了坚实的基础。研究团队表示，未来将致力于设计配套的输送装置，以期开发出即取即用、专门用于大尺寸鞘管穿刺闭合的下一代医疗器械，为介入手术的术后管理提供更安全、高效的选择。