无需吃药，大脑“垃圾”自动清除200%？中科院最新PNAS

阿尔茨海默病（AD）是困扰全球的神经退行性疾病之首，但现有疗法效果有限且副作用显著。近年来，一种名为“40赫兹物理刺激”的非侵入性疗法在AD小鼠模型中展现出潜力——通过声、光等刺激诱导大脑伽马振荡，从而清除致病蛋白Aβ。然而，小鼠与人类大脑差异巨大，且近期研究甚至出现矛盾结论，这一疗法能否真正走向临床？

为了填补转化医学的关键空白，来自中国科学院昆明动物研究所的研究团队首次利用老年恒河猴这一高还原度模型，探索40赫兹听觉刺激对AD相关病理的影响。

研究发现，仅7天刺激就能让猴脑脊液中Aβ水平激增200%以上，且这一神奇效果持续超过5周，这是小鼠研究中从未发现的持久效应。该成果不仅为AD治疗带来了全新的灵长类证据，更揭示了40赫兹刺激在复杂大脑中可能具有独特的、长效的病理清除能力。该研究题为“Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer’s disease: Insights from an aged monkey model study”，发表在PNAS杂志。

一、研究背景及目的

AD的两大病理标志是脑内Aβ斑块沉积和Tau蛋白缠结。此前多项小鼠实验表明，40赫兹刺激（尤其是听觉刺激）能激活大脑记忆相关区域，促进Aβ清除并改善认知。然而，小鼠并不自然发生AD，其病理模型基于人工基因改造，与人类散发性AD存在本质区别。更关键的是，近期一项研究未能重复出40赫兹的光刺激效果，使得该疗法的有效性引发争议。

为解决这一困境，研究团队转向非人灵长类动物。老年猴脑会自然出现Aβ斑块等AD样病理，且大脑结构、功能与人类高度相似，是更理想的转化医学模型。本研究首次对9只老年恒河猴施加40赫兹听觉刺激，并通过检测脑脊液（CSF）中Aβ和Tau蛋白的变化来间接评估脑内病理改变，旨在回答40赫兹刺激能否在灵长类脑中调节AD相关蛋白代谢，其效果是否与小鼠实验一致。

二、研究方法及结果

研究将9只26-31岁的老年猴分为三组：(a)组先接受7天40赫兹纯音刺激，间隔21天后接受随机频率刺激作为自身对照；(b)组直接接受随机频率刺激；(c)组为空白对照（仅放置音响不发声）。在刺激前后多次采集脑脊液，检测Aβ40、Aβ42及Tau蛋白浓度变化。实验结束后，对部分猴脑进行病理分析。

实验设计不同组别对老年猴脑脊液 Aβ42 和 Aβ40 浓度的影响

研究发现，仅7天40赫兹刺激后，(a)组猴脑脊液中Aβ42和Aβ40浓度均飙升200%以上，且此效应为40赫兹所特有，随机频率刺激及空白对照组均无此变化。特别值得注意的是，两种Aβ亚型的变化趋势完全一致，证实了刺激效果的特异性。

40赫兹刺激对老年猴子脑脊液 Aβ42 和 Aβ40 水平的长期影响

更惊人的是，Aβ水平的提升并未在刺激结束后迅速消失。在停止刺激超过5周（35天）后，脑脊液Aβ浓度仍维持在高位，而对照组始终稳定。通过纵向数据分析发现，从刺激结束到第35天，Aβ浓度仅轻微下降约5%，统计学上无显著差异。这种持久效应在以往所有小鼠研究中均未报道，提示40赫兹刺激在灵长类中可能触发更深刻的代谢改变。

40赫兹不同组别听觉刺激对老年猴脑脊液中t-Tau和p-Tau 181浓度的影响

研究人员发现，无论是40赫兹还是随机刺激，脑脊液中的总Tau和磷酸化Tau水平均未发生显著变化。对p-Tau181（AD特异性磷酸化位点）的检测同样显示无统计学差异，这一结果在三个实验组中表现一致。

四只老年猴头颅切片（TC）中经6E10染色的 Aβ病理学代表性图像

对4只实验猴的脑组织检查发现，所有猴的颞叶皮层（听觉皮层）均存在广泛Aβ斑块，其中两只呈现密集斑块和弥漫斑块混合分布，另外两只则以弥漫斑块为主。但磷酸化Tau病理极少或完全没有。进一步的高倍镜观察发现，即使在Aβ斑块最密集的区域，周围神经元也几乎未见Tau蛋白异常聚集。这完美解释了为何脑脊液中只有Aβ水平变化：40赫兹刺激很可能特异性地促进了既有Aβ斑块的清除，而由于猴脑本身缺乏Tau缠结，故Tau水平不变。

研究人员指出，40赫兹刺激可能通过增强脑内类淋巴系统功能来实现Aβ清除：即促进脑脊液流入脑实质、同时加速间质液（含Aβ等废物）排出至脑脊液。这一过程可能涉及多个机制：刺激引发的伽马振荡可能促进星形胶质细胞终足上水通道蛋白-4（AQP4）的极化分布；同时增强脑动脉搏动，推动间质液流动；并扩张脑膜淋巴管，加速废物排出。猴脑中丰富的Aβ斑块为这一清除过程提供了充足的"底物"，从而观察到脑脊液Aβ的持续上升。

三、总结

这项研究首次在非人灵长类模型中证实，40赫兹听觉刺激能快速、持久地调节脑内Aβ代谢，效应持续至少5周，远超小鼠模型中的短暂效果。这为40赫兹刺激作为AD非侵入性疗法的临床转化提供了关键支持。

尽管其长期效果的具体机制（如是否涉及神经免疫调节或血管功能重塑）仍需深入探索，且Tau病理丰富的模型（如更高龄猴或特定基因模型）有待进一步研究，但此次发现无疑点亮了新方向。未来，结合听觉、视觉等多模态40赫兹刺激，或将其与现有药物联用，有望为抗击阿尔茨海默病开辟一条全新路径。

参考资料：

[1]Wanga, W., Huang, R., Lva, L., Mac, X., Lic, Z., Zhanga, Y., Wua, J., Wuc, S., Xua, J., Hua, Y., Turcka, C. W., Lia, H., & Hua, X. (2026). Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer’s disease: Insights from an aged monkey model study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), 123(2), e2529565123. https://doi.org/10.1073/pnas.2529565123