Aging Cell丨刘足云/金力/王笑峰等解码机体衰老异质性新机制

DNA 甲基化（ DNA methylation ） 作为核心表观遗传机制，在调控基因表达及维持染色质稳定性中发挥重要作用。基于 DNA 甲基化位点而构建的表观遗传时钟（ Epigenetic Clocks ）是当前学界用来表征生物学衰老的最具前景的工具。这些时钟多基于横断面数据开发，其背后隐含了 “ 甲基化变化速率随增龄保持恒定 ” 的假设，聚焦随年龄增长表现出平滑改变趋势的 “ 年龄相关性 ” 位点，而 忽视了真正反映个体间轨迹离散、表征 “ 表观遗传漂变 ” 的年龄变异性位点（ Age-Varying CpG Sites ），这使得当前众多时钟在捕捉衰老 “ 生物性成分 ” 及个体间健康异质性方面存在天然局限。 事实上，增龄过程中个体内发生显著改变且在个体间展现出异质性轨迹的年龄变异性位点，往往表征着更为关键的衰老生物学信号，具备精准评估个体化衰老程度及健康风险的巨大潜力 。

近日， 浙江大学公共卫生学院刘足云团队联合复旦大学人类表型组研究院金力/王笑峰团队在老年医学期刊 Aging Cell 发表了题为

Longitudinal Profiling of DNA Methylation Reveals Age-Varying CpG Sites and Novel Insights Into Aging Heterogeneity

主成分分析提示这两类 CpG 位点在衰老过程中承担着不同的信息维度，分别反映系统性衰老趋势与个体差异。两类位点虽然均参与衰老相关过程，但其功能侧重点明显不同。年龄相关性 CpG 位点主要富集于神经系统发育、信号转导及多种年龄相关疾病通路，可能反映内在、生理性的程序化衰老进程；而年龄变异性 CpG 位点则更显著富集于细胞黏附、突触结构、离子通道活性及器官功能维持等过程，提示其更贴近衰老过程中结构与功能完整性和结构稳态的个体差异。进一步分析发现，现有多种经典表观遗传时钟显著富集年龄相关性 CpG 位点，却未对年龄变异性 CpG 位点产生富集，佐证了当前时钟在捕捉衰老异质性方面存在的局限 。

在此基础上，研究团队将年龄变异性 CpG 位点的纵向变化速率与八大器官系统的衰老速度相结合，鉴定出 925 个与一个或多个器官系统衰老速率显著相关的 CpG 位点。其中，大脑和肾脏相关位点呈现出最清晰的器官内功能富集模式，提示了在衰老过程中维持器官系统功能的潜在干预靶点。同时，不同器官系统间也观察到一定程度的通路交叉，突显出衰老是一个高度互联的多系统协同过程 。

综上， 该研究基于团队 10 年来持续建设的我国老年人群纵向队列 —— 如皋衰老纵向队列，系统解析了个体衰老过程中两类不同的甲基化动态模式，并从多器官衰老角度 揭示了年龄变异性 CpG 位点在刻画衰老异质性中的独特价值。 这些发现不仅加深了对衰老分子机制复杂性的理解，也为构建能够反映个体和器官层面衰老差异的新一代表观遗传时钟，以及探索精准干预策略奠定了重要基础 。

浙江大学公共卫生学院研究员、附属第二医院兼聘教授刘足云为该论文的最后通讯作者，复旦大学人类表型组研究院王笑峰教授为共同通讯作者。 浙江大学公共卫生学院 博士生贾雪晴 和 博士后陈宏伟 为本文的共同第一作者。复旦大学人类表型组研究院 金力院士 、生命科学学院 姚茵教授、孙学会副研究员、吴维诚副研究员 、同济大学医学院 蒋晓燕教授 等对本研究提供了重要帮助 。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70362

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