BCC等不可接受微生物：药品医疗器械生产中的潜在风险与防控策略

引言：

在制药、医疗器械、化妆品及卫生用品等行业中，纯化水系统作为关键的生产要素，其微生物污染控制直接关系到产品的质量和安全性。其中，不可接受微生物如洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex, Bcc）、罗尔斯通菌（Ralstonia spp.）等，因其潜在的致病性和对抗生素的抵抗性，成为行业关注的重点。本文探讨这些不可接受微生物在纯化水系统中的风险管理、评估、控制策略及应急处理措施，特别聚焦于Bcc的防控，并介绍一种高效的除生物膜消毒解决方案——奥克泰士。

关键词：制药、医疗器械、不可接受微生物评估、BCC洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌、污染清除和控制策略、除生物膜消毒剂、奥克泰士、应急方案和后续管控措施、化妆品、非无菌水基制剂、药品、纯化水、注射用水。

一、不可接受微生物的定义与标准

1. 不可接受微生物的定义

不可接受微生物是指那些在特定产品或环境中，因其潜在的危害性（如致病性、毒性、耐药性等）而不被允许存在的微生物种类。在制药领域，这些微生物的存在可能直接影响产品的纯度、稳定性和安全性，甚至对患者健康构成威胁。

2. 相关标准与要求

根据《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行），非无菌水基制剂不得检出Bcc（按《1109检查法》判定）。同时，原料药与辅料药典对纯化水中的Bcc限值有明确规定，即≤1CFU/100mL（警戒限，行动限）。这些标准为制药企业提供了明确的微生物控制目标。

非无菌产品需要关注不可接受微生物（objectionable microorganisms），具体产品的不可接受微生物应根据产品特点综合分析。像水基质非无菌产品的制药用水系统应特别关注非发酵革兰氏阴性菌，尤其是水分活度大于0.95的非无菌化学药品制剂。

特殊指标：不可接受微生物

制药用水系统中常见不可接受微生物：（洋葱伯克霍尔德菌群(Burkholderia cepacian complex)，罗尔斯通菌(Ralstonia spp.)，寡养单胞菌(Stenotrophomonas spp.)，鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas spp.)。

3.产品放行/注册标准：不可接受微生物订入产品标准

《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行）条款三、非无菌化学药品微生物限度研究>> 3.2洋葱伯克霍尔德菌群的控制“洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex，Bcc）是一类来源广泛、由20余个伯克霍尔德菌属的近缘种组成的革兰氏阴性条件致病菌，具有较强的耐药性。尤其对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc是不可接受微生物。对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，强制纳入出厂放行检测，应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌群进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略，

对于Bcc这类高风险的不可接受微生物，有必要将其纳入产品放行或注册标准（登记标准）。这有助于企业在产品生产过程中更加严格地控制 Bcc 的污染，确保产品质量和安全性。对于其他不可接受微生物，企业应结合产品自身情况进行研究，根据产品的特性、使用方式、目标人群等因素，确定是否需要将其纳入产品标准，并制定相应的控制限度和检测方法。对于其他不可接受微生物，可结合产品自身情况进行研究与控制。

所以，纯化水系统加强微生物控制和预防的重要性。制药、医疗器械企业需建立微生物检测程序，定期监测原料、中间品和成品，并加强水系统控制和生物膜防治。

二、如何评估纯化水系统中不可接受微生物的风险？

评估制药用水系统中不可接受微生物的风险是一个多方面、系统性的过程，旨在确保药品的质量和患者安全。这需要对微生物特性、污染途径、检测方法以及现有控制策略进行全面分析。

首先，明确不可接受微生物的定义及其关键特征至关重要。不可接受微生物是指那些可能对产品质量、稳定性和患者健康构成威胁的微生物。其中，洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex, Bcc）是制药行业特别关注的一种，包含24个密切相关的机会性致病菌种。这些细菌具有广泛的环境分布、卓越的代谢多样性、复杂的基因组（拥有三个染色体）以及强大的快速变异和适应能力。

此外，Bcc对多种抗生素和防腐剂表现出固有的耐药性，这使其在制药用水系统中的清除变得尤为困难。Bcc的污染已导致非无菌药品召回。例如，在美国曾发生多起与受污染的生理盐水冲洗注射器和免冲洗清洁泡沫产品相关的Bcc血流感染和爆发。除了Bcc，罗尔斯通菌属、寡养单胞菌属和鞘氨醇单胞菌属等非发酵革兰氏阴性菌也是制药用水系统中常见的不可接受微生物，尤其是在水分活度大于0.95的非无菌化学药品制剂中。

其次，识别和评估污染源及途径是风险评估的核心。制药用水系统，特别是纯化水系统，是微生物污染的高风险区域。主要的污染源包括进水、管道材料、储罐、过滤器以及设备表面的生物膜形成。细菌生物膜是纯化水系统微生物污染的主要原因，它由细菌粘附在物体表面并分泌胞外聚合物（EPS）基质形成。生物膜中的细菌比浮游细菌具有更强的抗药性，能够抵抗多种抗生素和杀菌剂，并逃避宿主免疫反应。EPS基质作为物理和化学屏障，可以阻挡和中和消毒剂，使得生物膜内部的微生物难以被清除。

此外，生物膜中的细菌可能进入休眠的“持留菌”状态，使得传统的杀菌方法对其无效。活性炭处理和储罐储存环节也可能为细菌生长提供有利环境，需要特别关注。

第三，有效的微生物检测和监测是风险评估的基石。《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则》（试行）规定，非无菌水基制剂不得检出Bcc。对于原料药与辅料，药典要求纯化水中Bcc的限值通常设定为≤1 CFU/100mL，作为警戒限和行动限。这意味着即使是低浓度的Bcc存在也应触发警觉和相应的控制措施。

对水系统所有处理阶段的水样进行监测，以识别细菌并确定最合适的控制方法，对于早期发现和干预至关重要。

第四，制定和实施综合控制策略是降低风险的关键。这包括日常预防性措施、定期的深度清洁消毒以及在污染发生后的应急处理方案。（奥克泰士专业提供制药用水服务方案）

三、制药医疗器械不可接受微生物BCC的污染特性

（一）耐防腐剂

BCC对多种常用的防腐剂具有较强的耐受性。在药品生产中，为了防止微生物生长，常常会在原料、中间品和成品中添加一定量的防腐剂。然而，BCC能够在含有防腐剂的环境中生存和繁殖，这使得传统的依靠防腐剂来控制微生物的方法对BCC的效果大打折扣。例如，在一些含水性基质的药品中，即使添加了规定浓度的防腐剂，BCC仍可能存活并导致污染。

（二）耐药性强

BCC具有天然的耐药性，并且能够通过基因突变和水平基因转移等方式获得新的耐药基因，对多种抗生素产生耐药性。这使得在治疗由BCC引起的感染时，可供选择的抗生素种类有限，治疗难度增加。在药品生产环境中，如果BCC污染了药品，患者使用后一旦发生感染，治疗过程将更加复杂，增加了患者的痛苦和医疗成本。

（三）耐消毒剂

BCC对常见的消毒剂也表现出较强的耐受性。在药品生产过程中，消毒是控制微生物污染的重要环节，常用的消毒剂如酒精、含氯消毒剂等。但BCC能够形成生物膜，生物膜可以保护细菌免受消毒剂的杀灭作用。此外，BCC还可能通过自身的代谢机制降解消毒剂，降低消毒剂的有效浓度，从而在消毒过程中存活下来，继续污染药品生产环境和产品。

四、制药医疗器械BCC污染的主要原因

（一）水系统缺陷

生物膜滋生：药品生产中的水系统是BCC污染的重要来源之一。水系统中如果存在适宜的温度、营养和停留时间等条件，微生物就容易附着在管道内壁、储罐表面等部位形成生物膜。生物膜是微生物的庇护所，其中的BCC可以不断繁殖并脱落到水中，污染用水。而且生物膜一旦形成，很难彻底清除，会持续成为污染源。

水处理工艺不当：如果水处理工艺不完善，不能有效去除水中的微生物和杂质，也会导致BCC等微生物进入药品生产用水。例如，反渗透膜如果损坏或维护不当，不能有效截留微生物，就会使微生物进入后续的水系统。

（二）原料交叉污染

含水性基质成分：一些药品原料含有水性基质，这为BCC的生长提供了良好的环境。如果在原料的采购、储存和运输过程中，没有严格控制微生物污染，BCC就可能在原料中滋生。在药品生产过程中，这些受污染的原料与其他成分混合，就会导致交叉污染，使BCC扩散到中间品和成品中。

生产环境控制失效：药品生产环境如果清洁和消毒不彻底，空气中、设备表面等存在的BCC就可能污染原料。例如，在原料称量、混合等操作过程中，如果操作环境不符合洁净要求，BCC就可能落入原料中，引发交叉污染。

五、不可接受微生物：生物膜的形成与危害

1.纯化水系统污染不可接受微生物原因：

生物膜（biofilm）是纯化水系统微生物污染的主要原因之一。生物膜是细菌粘附于有生命或无生命物体表面，并由其自身分泌的胞外聚合物（EPS）基质构成的三维结构菌群。

生物膜中的细菌表现出与浮游细菌截然不同的特性，例如对许多抗生素和杀菌剂具有强大的耐药性，能够逃避宿主免疫，并在恶劣环境下生长。胞外聚合物基质（EPS）作为物理和化学屏障，能在消毒剂到达细菌细胞之前将其阻挡和中和 。生物膜内的细菌还可能表现出休眠的“持留菌”状态，使得仅杀死活跃生长细胞的抗生素治疗无效 。因此，生物膜不仅导致需氧菌总数超标，还会为不可接受微生物提供庇护所，使其难以被彻底清除。

2.传统清洗消毒方法的局限性

在纯化水系统微生物污染，特别是生物膜污染发生后，常规措施（如酸洗、碱洗、巴氏杀菌等）往往难以彻底清除污染，且极易复发。

热力杀菌（巴氏杀菌、蒸汽等）：这些热力方法可以减少生物膜内部活菌数量，但往往无法彻底杀灭生物膜深处的微生物，也无法有效移除生物膜组织本身，导致污染容易复发 。

清洗剂（酸洗、碱洗、表面活性剂等）：碱洗有助于降低系统有机物负载，但对生物膜的去除效力不足 。酸洗和表面活性剂也难以彻底瓦解生物膜的复杂结构。

化学消毒剂：传统化学消毒剂很难穿透生物膜。当它们接触生物膜表面时，可能会被生物膜基质中的酶分解或被基质吸附，导致活性降低，难以进一步杀灭内部微生物 。

六、奥克泰士：不可接受微生物的污染清除与控制策略

1. 专业优势

奥克泰士除生物膜消毒剂，德国品质，杀孢子剂供应商，高效、广谱的消毒剂，特别适用于制药、医疗器械、化妆品、卫生用品等水系统的微生物污染控制，

拥有：丰富的微生物治理实践经验（专业工程师团队，丰富的处理经验，案例数据库等）

检测验证资料支持，去除生物膜，洋葱伯克霍尔德菌，罗尔斯顿菌等，腐蚀性和残留验证。纯化水微生物应用服务商和技术方案提供商。

2. 奥克泰士的作用机制

去除生物膜：奥克泰士能够渗透并破坏生物膜结构，使微生物失去保护屏障，从而易于被杀灭。

杀灭微生物：对革兰氏阴性菌等微生物具有高效杀灭作用，包括铜绿假单胞菌、Bcc、罗尔斯通氏菌等典型代表。

控制需氧菌总数：通过持续消毒作用，有效降低水体中的需氧菌总数，防止微生物超标。

3. 奥克泰士的典型优势

深度清理生物膜：相比传统消毒方法，奥克泰士能够更彻底地清除生物膜，减少微生物复发的风险，定纳入SOP定期清洗消毒更稳定水系统的正常运行。

高效杀灭高抗微生物：对芽孢、孢子、霉菌等各类高抗微生物具有高效杀灭作用，杀灭率>99.999%。

持久稳定：效力不受温度、光照、PH值等外部因素影响，确保消毒成功。

安全环保：食品级生态型产品，无色无味，无毒性和诱变效应，对不锈钢等材料基本无腐蚀，保障设备和材料寿命。

无残留：消毒完毕后不会存在药剂存留，避免对水质造成二次污染。

七、不可接受微生物综合控制策略

1. 日常清洗消毒

制定并执行严格的日常清洗消毒程序，包括巴氏杀菌、热杀菌等，以减少微生物负载和生物膜的形成。同时，定期使用奥克泰士进行预防性消毒，防止微生物滋生。

2. 定期清洗消毒策略

根据系统运行情况和微生物监测结果，制定定期清洗消毒计划。在清洗消毒过程中，应重点关注易形成生物膜的区域，如管道弯头、阀门等，确保消毒效果全面彻底。

3. 应急处理措施

当微生物污染发生且经常规措施处理无效时，应立即启动应急程序。此时，奥克泰士可作为首选消毒剂，通过增加消毒浓度或延长消毒时间等方式，深入生物膜内部，彻底杀灭微生物并清除生物膜。

4. 微生物监测与记录

建立完善的微生物监测体系，定期对纯化水系统进行微生物检测，包括需氧菌总数和不可接受微生物的检测。同时，做好检测记录和分析工作，为后续的清洗消毒和应急处理提供依据。

综上所述，制药、医疗器械等水系统中不可接受微生物的风险评估是一个动态且持续的过程，需要从微生物特性、污染源分析、先进检测技术应用，以及实施综合性的预防和控制策略等多维度进行考量。通过明确污染源，采取日常预防和定期深度清除相结合的策略，可利用奥克泰士除生物膜消毒剂和方案，可以有效管理和控制包括Bcc在内的不可接受微生物，确保制药和医疗器械产品的质量和安全性。