李贵登团队最新Nature：发现T细胞耗竭分化的关键“守门员”

在癌症免疫治疗中，免疫精锐—— CD8⁺ T 细胞常 常 在持续抗原刺激下陷入“耗竭” 的泥潭，导致 抗肿瘤能力的丧失 ，表现为效应功能衰减、抑制性受体上调、自我更新与线粒体功能受损，以及转录 、 表观遗传 和代谢 重塑 。耗竭 T细胞 具有 高度 异质性， 主要 分为具有 “干性样”特征并 响应 免疫检查点治疗（ICB）的 前体耗竭 T 细胞（Tpex），以及功能 受损 且对ICB疗法不敏感的终末耗竭T细胞（Tex term ） 。

中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所 李贵登 团队 前期发现：甘露糖 代谢和酸性微环境能够有助于促进并维持“干性样“T细胞分化 。然 而，如何有效延缓或逆转T细胞向终末耗竭状态分化，从而提升抗肿瘤免疫治疗效果，仍是当前免疫治疗领域的核心挑战。 深入解析T细胞耗竭分化的调控路径及其关键节点 ，成为攻克这一难题的重要基础。

肿瘤抗原触发的TCR信号对T细胞而言，就像一把启动抗肿瘤免疫应答的“钥匙” 。然而，令人困惑的是——同样 这把钥匙，如果长期不断地“拧着”，却会将T细胞推向功能耗竭的深渊，导致抗肿瘤能力的丧失。 这一反常现象背后究竟隐藏着怎样的分子“调谐器”，能将持续的抗原刺激 转译成耗竭程序 ，从而决定T细胞的命运？这是 T细胞生物学领域长期悬而未决的核心科学问题 。

202 6 年1 月 1 4 日， 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究 所 李贵登 团队与Fred Hutchinson癌症研究中心的 Philip D. Greenberg 团队合作 ， 在 Nature 和 Immunity & Inflammation 上同步发表题为： The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8 + T Cell Dysfunction 和 Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的两篇研究论文。 这两项研究 首次揭示： 持续的TCR刺激通过抑制 FOXO1 的转录活性，导致E3泛素连接酶KLHL6的持续下调，而这一分子事件正是驱动 T 细胞走向耗竭的关键开关 。 随着KLHL6水平下降，耗竭核心调控因子TOX以及线粒体稳态因子PGAM5过度上调，进而启动耗竭程序并破坏线粒体功能 。 二者共同推动T细胞迈向功能衰竭，使其逐渐失去对肿瘤的有效杀伤能力。相反，如果提升KLHL6的表达，则能有效抑制耗竭发生，增强T细胞的长效抗肿瘤功能。

这一发现不仅从根本上回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，还将研究视角从传统的转录、表观遗传调控拓展到蛋白信号转导与蛋白稳态这一崭新维度，为构建 T 细胞耗竭的整体调控框架提供了重要理论依据。更重要的是，KLHL6及其调控轴作为关键节点，为开发新型T细胞免疫治疗策略提供了极具潜力的新靶点，有望推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫治疗进一步突破当前普遍面临的“耗竭瓶颈”。

表观遗传及转录调控的重塑是T细胞耗竭分化的关键驱动因素。然而，作为遗传信息的最终功能执行者，蛋白质自身的稳态调控在这一过程中的作用尚有待深入探索。此前研究发现， 错误折叠蛋白质在细胞内积累会引发 “ 非经典蛋白毒性应激反应 ” ，从而推动T细胞走向耗竭 。 然而，细胞自身的“蛋白质降解系统”（负责清理废蛋白质）在此过程中是否起作用，尚不明确 。为回答这一问题，研究团队首先整合分析了来自病毒感染和肿瘤模型的CD8 + T细胞基因表达数据，从中 提炼出 两个核心基因模块，用以系统解析T细胞耗竭的特征。 该 算法能稳定地追踪T细胞在不同生理状态下的动态变化轨迹，并准确区分其功能状态 。 利用这一计算方法，团队 发现蛋白质降解系统相关通路在耗竭和线粒体功能紊乱的 T 细胞中发生明显改变，强烈提示该途径与 T 细胞功能紊乱密切相关 。

泛素化系统作为精确的蛋白质质量监控机制，可 通过调控特定蛋白质的降解参与多种生理过程 。 研究团队 设计了一种 基于 计算分析指导 的“双重”CRISPR筛选策略 ，从前述核心基因模块中锁定潜在的E3泛素连接酶作为筛选目标，系统性评估了它们在T细胞耗竭和线粒体功能中的作用。通过该筛选，研究人员成功 鉴定出 KLHL6 为能够同时调控 T 细胞耗竭程序和细胞内能量代谢的关键泛素化酶 。 后续实验表明， 增强 KLHL6 表达可显著提升T细胞的肿瘤杀伤能力并改善其线粒体功能。值得注意的是 ，KLHL6过表达显著增加了Tpex（Ly108⁺TIM-3⁻）细胞的比例与绝对数量，同时降低了Tex term （Ly108⁻TIM-3⁺）细胞的比例 。通过追踪T细胞的分化路径，研究进一步确认 KLHL6 过表达能够有效阻止 Tpex 细胞向终末耗竭状态分化，并通过维持 Tpex 细胞的自我更新和存活能力，实现持久抗肿瘤免疫应答 。

进一步， 为探究KLHL6 调控 T细胞耗竭的具体机制，研究团队采用E3底物泛素化标记技术结合质谱分析与生化验证， 鉴定出 TOX 和 PGAM5 是 KLHL6 的直接作用底物 。在慢性感染或肿瘤微环境中 ，持续性TCR信号引起KLHL6表达下降，进而削弱对TOX的泛素化降解，促使TOX蛋白积累，加速T细胞耗竭程序的启动及向终末表型分化。同时，KLHL6表达下调还会通过PGAM5-Drp1信号轴诱导线粒体过度分裂和呼吸功能损伤，进一步加剧T细胞耗竭程度。

值得注意的是，慢性TCR信号如何驱动KLHL6下调，仍是一个关键未解问题。研究团队同步发表于 Immunity & Inflammation 的研究解答了这一难题，阐明了该机制拼图中缺失的关键一环。研究证明， KLHL6 的表达受到 TCR 信号的精密调控 。TCR信号通过PI3K-AKT-FOXO1轴在转录水平抑制KLHL6表达，从而建立了一条从持续抗原暴露到T细胞耗竭的完整调控回路。具体而言，作者发现短期TCR信号刺激会通过AKT-FOXO1通路短暂抑制KLHL6的转录表达，但随后其表达会恢复正常；然而， 在持续的TCR信号刺激下，这种抑制状态被长期维持，导致KLHL6水平持续偏低，最终引发T细胞耗竭 。这些发现为解释为何是慢性（而非急性）TCR刺激促使T细胞走向耗竭提供了有力依据。

综上所述， 这一基础生物学发现确立了泛素连接酶 KLHL6 在慢性感染或肿瘤背景下调控 T 细胞功能的核心地位 ，也为理解持续抗原刺激下 TCR 信号如何从激活信号转变为耗竭程序提供了机制性解答 。 该研究不仅从蛋白质稳态角度深化了对T细胞耗竭机制的理解，也为未来开发能够同时降解TOX和PGAM5的蛋白降解靶向嵌合体，或筛选能够增强KLHL6表达及活性的小分子药物 提供了理论基础和潜在靶点 ， 有望为提升T细胞免疫治疗效果提供新的干预手段。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-099268

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z

识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入

生物制品微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。