Genentech科学家首创通用分子设计新技术

这项由Genentech公司Prescient Design团队的Matthieu Kirchmeyer、Pedro O. Pinheiro等科学家领导的重大研究，发表于2025年的第39届神经信息处理系统会议(NeurIPS 2025)，有兴趣深入了解的读者可以通过arXiv:2511.15906v1查询完整论文。

在药物研发这个耗时数十年、耗资数十亿美元的超级工程中，科学家们一直面临着一个令人头疼的问题。他们就像是三个专门做不同菜系的大厨，一个专攻分子量小的化学药物，一个擅长制作复杂的抗体蛋白，还有一个专精环状多肽。虽然每个人在自己的领域都很厉害，但如果要为同一个病人开发针对不同靶点的综合治疗方案，这三个厨师就得各自在自己的厨房里单打独斗，无法协作配合。

现在，Genentech的研究团队开发出了一个名为FuncBind的革命性系统，就像培养了一位全能大厨，能够在同一个厨房里熟练制作所有三种类型的"药物料理"。这不仅仅是技术上的突破，更是药物设计理念的根本性变革。

传统的药物设计就像是三条互不相通的生产线。小分子药物设计团队使用一套专门的工具和方法，抗体工程师使用另一套完全不同的技术，而多肽药物研发又是第三套独立的系统。每个团队都有自己的数据库、算法和评估标准，彼此之间几乎没有交流和借鉴的可能。这种割裂状态不仅造成了资源浪费，更重要的是限制了科学家们对生物分子相互作用本质规律的深入理解。

FuncBind的核心创新在于采用了一种名为"神经场"的全新分子表示方法。传统方法把分子看作是一堆原子的点云或者像积木一样的体素网格，而神经场技术则把分子想象成一个连续的密度场，就像是香水在空气中的扩散分布一样。每个位置的香味浓度不同，但整体形成一个连续的、可以用数学函数描述的场。这种表示方法不仅更加优雅和统一，更重要的是它能够轻松处理不同大小、不同类型的分子，从只有几个原子的小分子到包含数千个原子的大蛋白质。

研究团队在三个重要的药物设计领域验证了FuncBind的能力。在小分子药物设计中，FuncBind需要根据蛋白质口袋的三维结构，设计出能够精确结合的小分子化合物。这就像是根据锁孔的形状来设计钥匙，不仅要形状匹配，还要考虑化学性质的互补。在标准的CrossDocked2020测试集上，FuncBind生成的分子在结合亲和力、药物相似性和合成可行性等多个指标上都达到了与专门方法相当的水平。

在抗体设计领域，FuncBind专门针对抗体的互补决定区(CDR)进行重新设计。这些区域就像抗体的"手指"，负责直接抓取和识别病原体。传统方法往往只能处理标准的20种天然氨基酸，而FuncBind能够使用包括非天然氨基酸在内的更广泛的"建筑材料"。在SAbDab数据集上的测试显示，FuncBind在氨基酸恢复率和结构偏差方面都显著优于现有方法，特别是在全原子结构精度方面表现突出。

更令人兴奋的是，研究团队还进行了真实的实验验证。他们选择了两个具有挑战性的抗体-抗原复合物，使用FuncBind重新设计了其中的关键CDR H3环结构。从10,000个候选设计中精心筛选出190个进行实验合成和测试，结果显示有45%的设计在刚性抗原上显示出结合活性，2-4%的设计能够结合更具挑战性的柔性抗原。这种成功率在计算设计领域已经是相当令人鼓舞的结果。

在环状多肽设计方面，由于现有的基准测试和数据集都非常有限，研究团队专门构建了一个包含约19万个合成多肽-蛋白质复合物的新数据集。这些环状多肽长度从4到25个氨基酸不等，其中78%包含非标准氨基酸。FuncBind不仅能够生成结构合理的环状多肽，更重要的是能够创造出全新的、化学上合理的非标准氨基酸，为多肽药物的设计空间开辟了全新的可能性。

FuncBind的技术架构可以比作一个高度精密的"分子照相机"系统。首先，一个编码器将输入的分子结构转换为高维特征表示，就像是将三维物体转换为数字照片。然后，一个基于神经场的解码器能够从这些特征重建出完整的分子密度场，相当于能够从照片还原出原始物体的三维结构。整个系统使用了超过50亿个参数的大型神经网络，这种规模在分子设计领域是前所未有的。

训练过程采用了两阶段策略。第一阶段专门学习分子的潜在表示，确保系统能够准确理解和重建各种类型的分子结构。第二阶段训练一个条件去噪器，使系统能够根据给定的蛋白质靶点结构生成新的分子。这种方法的巧妙之处在于，它不需要手工设计复杂的物理约束或化学规则，而是让机器直接从大量数据中学习分子设计的内在规律。

与传统方法相比，FuncBind展现出了几个显著优势。统一性是其最大特色，一个模型就能处理从小分子到大蛋白质的所有设计任务。可扩展性也很突出，能够处理可变数量的原子和残基，不需要预先定义分子的大小或类型。表达力方面，神经场表示能够捕捉到传统方法难以处理的精细结构特征。

当然，FuncBind也面临一些挑战和限制。与其他结构导向的方法一样，它需要准确的分子界面模型作为输入，而这些模型在实际药物发现过程中往往难以获得或成本高昂。另外，尽管系统能够预测分子的结合能力，但在实际药物开发中还需要考虑合成可行性、毒性、药代动力学等多个维度的性质。

研究团队特别关注了模型的唯一性问题。他们发现，统一模型相比专门化模型在生成分子的多样性方面表现更好，这对于药物发现中的先导化合物优化具有重要意义。通过比较统一模型和分别针对每种分子类型训练的专门模型，研究人员确认统一方法不仅没有牺牲性能，反而在某些指标上还有所提升。

为了验证方法的实用性，研究团队还实现了多种采样策略，包括扩散模型和一种名为"步行-跳跃采样"的新方法。后者的优势在于只需要处理少数几个噪声级别，而不像传统扩散模型需要处理连续的噪声范围，因此训练更简单，采样也更快速。

在后处理方面，FuncBind采用了一套巧妙的分子结构恢复流程。首先通过梯度上升在神经场中找到原子坐标对应的局部最大值点，然后使用OpenBabel软件推断化学键结构和氨基酸身份。对于非标准氨基酸的识别，研究团队开发了专门的模式识别算法，能够识别重复的肽骨架原子模式，并与非标准氨基酸库进行匹配。

这项研究的意义远不止于技术层面的进步。它代表了药物设计思维的根本转变，从传统的分割式、专门化方法转向统一的、跨模态的设计理念。这种转变可能为未来的多靶点药物设计、复杂疾病的综合治疗方案开发开辟新的道路。

展望未来，FuncBind技术有望扩展到更大的生物分子系统和更多的数据模态。研究团队特别提到，随着模型规模的增大，他们没有观察到过拟合现象，这表明进一步扩大模型容量可能会带来更好的性能。这种可扩展性为未来处理更复杂的生物系统提供了可能。

说到底，FuncBind就像是给药物设计领域带来了一把"万能钥匙"。它不仅能够处理目前已知的各种分子类型，更重要的是为科学家们提供了一个统一的平台来探索分子间相互作用的本质规律。虽然从计算设计到临床应用还有很长的路要走，但这种统一的设计理念无疑为加速药物发现过程、降低研发成本、提高成功率带来了新的希望。对于普通患者来说，这意味着未来可能更快地获得更有效、副作用更小的个性化治疗方案。这项研究不仅展示了人工智能在生物医学领域的巨大潜力，也为我们理解生命分子的复杂世界提供了全新的视角和工具。

Q&A

Q1：FuncBind是什么？

A：FuncBind是由Genentech公司开发的革命性药物设计系统，它的核心能力是用一套统一的方法来设计三种不同类型的药物分子：小分子化学药物、抗体蛋白和环状多肽。就像培养了一位全能大厨，能在同一个厨房里制作所有类型的"药物料理"，而不需要三套独立的工具和方法。

Q2：FuncBind与传统药物设计方法有什么不同？

A：传统方法像是三条互不相通的生产线，每种分子类型都需要专门的工具和算法。而FuncBind采用了"神经场"技术，把分子看作连续的密度场，就像香水在空气中的扩散分布。这种方法不仅更统一优雅，还能轻松处理从小分子到大蛋白质的各种尺寸的分子。

Q3：FuncBind的实验效果如何？

A：研究团队在实验室中验证了FuncBind设计的抗体。他们从10,000个候选设计中选出190个进行合成测试，结果显示45%的设计能够结合刚性抗原，2-4%能够结合更具挑战性的柔性抗原。在计算机测试中，FuncBind在小分子设计和抗体设计方面的表现都达到或超过了现有专门方法。