Nat Genet | 刘轩尧团队揭示蛋白互作介导的反式调控是连接遗传变异、蛋白功能与复杂疾病的重要机制

遗传变异如何通过分子调控网络影响复杂性状和疾病，是人类遗传学研究的核心问题之一。尽管近年来cis-eQTL 和 cis-pQTL 的研究极大加深了我们对基因局部调控机制的理解，但越来越多的证据表明，大部分 GWAS 位点难以通过近端（cis）调控直接解释，其作用往往是间接的、网络化的。远端调控（trans-regulation）因此被认为是连接遗传变异与疾病表型的重要桥梁，但其分子机制仍缺乏系统性刻画，尤其是在蛋白水平。

2026年1月7日，芝加哥大学刘轩尧团队在Nature Genetics杂志发表了题为Protein–protein interactions shape trans-regulatory impact of genetic variation on protein expression and complex traits的研究论文。研究聚焦于蛋白质丰度的反式遗传调控，系统分析了遗传变异如何通过蛋白–蛋白相互作用（protein–protein interaction,PPI）网络影响蛋白表达，并进一步作用于复杂性状和疾病。作者利用UK BiobankPharma Proteomics Project（UKB-PPP）的大规模血浆蛋白质组数据，对trans-pQTL的特征、作用机制及其在疾病遗传学中的功能进行了全面研究。

1. 蛋白层面的反式调控效应显著强于转录层面

通过对 pQTL 与 eQTL 的系统比较，研究发现：与 mRNA 表达相比，蛋白质表达中的trans遗传效应更强，trans-pQTL 在蛋白表达遗传力中所占比例显著高于 trans-eQTL 在转录表达中的比例。更重要的是，大量 trans-pQTL 并不伴随对应的 trans-eQTL，说明相当一部分蛋白的trans调控并非通过转录水平介导，而是存在蛋白特异性的、转录后调控机制。

2. 仅具有 trans-pQTL的基因更接近疾病基因特征

作者进一步从进化角度评估 trans-pQTL靶基因的特性。结果显示，仅具有trans-pQTL、但缺乏 cis-pQTL的基因往往受到更强的进化选择约束（高 pLI 值），其特征与 GWAS 识别的疾病相关基因高度相似。相比之下，具有cis-pQTL的基因整体上进化约束较弱。在 GWAS 共定位分析中，trans-pQTL与复杂性状 GWAS 位点的共定位比例显著高于cis-pQTL，进一步表明trans-pQTL在疾病遗传机制解析中具有更高的信息量。这些结果支持一个重要观点：疾病相关基因往往并不容易在cis调控层面被检测到，而是通过trans网络效应体现其功能影响。

3. 蛋白互作是trans-pQTL的关键分子机制

在机制层面，研究发现trans-pQTL的效应高度富集于蛋白–蛋白相互作用网络中。trans-pQTL更倾向于定位于编码区，尤其是错义突变；trans-pQTL的效应基因与其靶蛋白之间更可能存在直接或间接的蛋白互作关系，而非通过转录因子调控。这些结果表明，遗传变异可通过改变蛋白结构或蛋白间的计量平衡，进而在PPI网络中“级联式”地影响多个蛋白的丰度，这是蛋白trans调控的重要分子基础。

4. 基于 PPI 的 trans-pQTL 系统定位

基于上述发现，作者进一步发展了一套以 PPI 网络为核心的 trans-pQTL 定位策略。通过整合多个 PPI 数据库，并利用 Markov 聚类方法构建蛋白互作模块，作者将多变量 trans-PCO 方法扩展至蛋白互作层面，从而显著提升了检测弱但协同的trans遗传信号的能力。在严格去除血细胞组成等系统性混杂效应后，研究最终鉴定出 17,662 个可靠的 trans-pQTL，影响 961 个 PPI 网络，其中相当一部分为传统单蛋白分析无法发现的新信号。这些 trans-pQTL 在独立蛋白质组数据集中表现出良好的重复性，证明了结果的可靠性。

5. trans-pQTL 显著提升 GWAS 位点的功能解释能力

在 27 种复杂性状的 GWAS 共定位分析中，平均每个性状约 36% 的 GWAS 位点可与 PPI 层面的 trans-pQTL 发生共定位，显著高于传统 cis-QTL 分析的解释能力。大量 GWAS 位点显示出对同一 PPI 网络的trans调控效应，从而将遗传信号明确地指向具体的生物过程和细胞通路。典型案例包括血小板功能、免疫调控和炎症反应相关的 PPI 网络，这些网络为 GWAS 位点提供了清晰、可解释的分子机制。

6. 多个疾病 GWAS 位点在trans层面收敛至关键 PPI 网络

尤为重要的是，研究发现多种自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和炎症性肠病）的多个 GWAS 位点，在trans调控层面收敛至相同的 PPI 网络和信号通路。这些 PPI 网络富集于 B 细胞和 T 细胞调控、细胞因子反应和炎症信号通路中，其中多条通路已被现有药物靶向，或具有明确的药物开发潜力。这一结果表明，PPI 层面的 trans-pQTL 分析不仅有助于解析疾病遗传机制，也为药物靶点发现和药物再利用提供了新的思路。

图1 多个风湿性关节炎（RA）的GWAS位点收敛至免疫相关的PPI网络

7. 总体意义

总体而言，本研究首次在全基因组尺度上系统性地揭示了PPI介导的蛋白反式调控是连接遗传变异、蛋白功能与复杂疾病的重要机制。研究强调，理解复杂性状遗传基础必须超越转录层面，转向蛋白网络和功能模块层面的调控结构。该工作为 GWAS 功能注释、疾病机制解析以及药物靶点发现提供了新的理论框架和分析范式。

该研究由芝加哥大学刘轩尧实验室完成，博士后李璟辉为本文的第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02449-y

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！