Nat Commun丨刘俊科/薛礼等绘制GPCR内化机制图谱，揭示GLP-1R“狡兔三窟”式内化机制

2025 年 12 月 11 日，法国国家科研中心功能基因研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院、法国巴黎西岱大学（ Université Paris Cité ）以及瑞孚 迪 公司 （ Cisbio Bioassays, a company affiliated with Revvity Health Sciences Inc. ）等多家机构的联合团队，在 Nature Communications 发表题为

Multi-faceted roles of β-

arrestins

in G protein-coupled receptor endocytosis

细胞通过受体的 “ 脱敏 ” 和 “ 内化 ” 过程精准调控表面信号，这对维持细胞功能稳态至关重要。 受体内化 的紊乱与肥胖、糖尿病等多种疾病密切相关。作为最大的受体家族， GPCR 在激动剂激活后，通常 会发生 磷酸化 而 招募 β- arresitin ，促使受体 以网格蛋白（ Clathrin ） 包被小窝 的形式 内化，从而终止 G 蛋白信号。部分 GPCR 还 可通过不依赖 β- arrestin 的途径内化。 然而 目前 多数 GPCR 的内化机制 仍 不明确 ；即便对于一些已明确可招募 β- arrestin 的受体（如治疗糖尿病和肥胖的关键靶点 —— 胰高血糖素样肽 -1 受体， GLP-1R ），其内化过程也并非必然依赖 β- arrestin 。 值得注意的是，关于 GLP-1R 内化状态对其核心功能（如环磷酸腺苷（ cAMP ）生成、胰岛素分泌调控等）的影响，现有研究结论尚存在争议，其具体内化机制及 β- arrestin 在其中的精确调控作用仍有待阐明 。

绘制 GPCR 内化图谱，揭示 GPCR 内化机制异质性。

本 研究 系统性分析了 60 种不同的 GPCR ，发现只有约三分之一的受体在激动剂诱导下需要 β - arrestin 来完成内化；而半数 受体仅 部分依赖甚至完全不依赖它！

这些少数不依赖于 β- arrestin 内化的 GPCR ，例如蛋白酶激活受体 1 （ PAR1 ）和 GLP-1R 等 已经被 报道可以 招募 β- arrestin 。 这引出了关键问题： β- arrestin 在这些受体的内化中究竟起何作用？它们不依赖 β- arrestin 的内化机制又是什么？为解答上述问题，研究进一步以 GLP-1R 为例进行了深入探索 。

揭示了 治疗 2 型糖尿病和肥胖症的明星靶点 —— GLP-1R 多重内化途径 并行 的 分子 机制。

1. 主要途径 （ β - arrestin 非依赖途径）：受体直接招募网格蛋白衔接蛋白复合物 2 （ AP2 ） ，高效启动内化。

2. 替代途径 （ β- arrestin 依赖途径）：当上述直接通路受阻时，受体能迅速切换至依赖 β- arrestin 的经典途径。

3. 独立途径 （ GRK 激酶非依赖途径）：还存在一条不依赖于磷酸化的备用路径。

这意味着， GLP-1R 就像一个拥有多套应急预案的智慧系统，确保其内化过程在任何情况下都能稳健进行。这一发现 也 提示不同的内化路径可能导向不同的细胞内信号命运，从而影响其生理功能及治疗作用。

本论文的第一作者为法国国家科研中心功能基因研究所的刘俊科博士与薛礼博士。目前，两位博士已在国内建立独立课题组，继续深耕 GPCR 相关 的 前沿领域。本研究的两名通讯作者为 Jean-Philippe Pin 博士与 Philippe Rondard 博士。 Revvity 公司为本项目的研究提供了必要的技术支持。

刘俊科博士现已加入成都中医药大学本草基因组学研究院（陈士林院士团队）。其课题组主要研究方向为：

1. 开发分子药理学探针，探究中药 / 天然药物靶点及分子作用机理；

2. 开展 AI 辅助理性药物设计，致力于代谢性疾病的治疗研究；

3. 深入探究 GPCR 信号转导机制。

薛礼博士，入选上海市海外高层次人才计划、上海脑科学与类脑研究中心 “ 求索杰出青年 ” 计划，于 2020 年加入上海交通大学医学院附属瑞金医院。其课题组聚焦于 GPCR 在垂体瘤等颅内肿瘤中的多维 度功能 调控研究，并致力于创新药物靶点的开发。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67156-y

制版人： 十一

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