联合靶向！兰州大学第二医院(第二临床医学院)：克服肺腺癌免疫逃逸有前景的协同策略

1月12日，兰州大学第二医院(第二临床医学院)研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Extracellular granzyme K enhances PD-L1 transcription and stability via F2RL1 activation to facilitate tumor immune evasion in lung adenocarcinoma”，本研究中，为了探究 GZMK 在肺腺癌（LUAD）中的临床相关性及其与程序性死亡配体 1（PD-L1）的关联，研究人员整合了多组学数据集。在肿瘤细胞与 CD8+ T 细胞共培养系统中应用了重组人 GZMK（rhGzmK），通过流式细胞术评估其对 PD-L1 表达和 CD8+ T 细胞功能的影响，并通过蛋白质印迹法分析关键信号蛋白。为了评估 GZMK 抑制的治疗潜力，研究人员在 C57BL/6 小鼠和人外周血单个核细胞（huPBMC）重建的 NVSG 人源化小鼠模型中，将一种选择性 GZMK 抑制剂与抗 PD-1疗法联合使用。最后，对接受免疫治疗的 LUAD 患者临床队列的配对治疗前和治疗后标本进行了多重免疫荧光分析，以评估 GZMK 表达对治疗的时空动态反应。本研究表明，联合靶向 GZMK/F2RL1 轴和 PD-1/PD-L1 通路代表了一种有前景的协同策略，可克服 LUAD 中的免疫逃逸。

颗粒酶：T细胞抗肿瘤免疫的核心效应分子

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颗粒酶是一类丝氨酸蛋白酶，储存在细胞毒性颗粒中，在细胞介导的免疫中作为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的关键效应分子发挥作用，在经典的抗肿瘤免疫反应中发挥着核心作用。当通过 T 细胞受体识别抗原时，CTL 会极化并释放这些颗粒进入免疫突触。随后，在穿孔素形成的靶细胞膜孔道的帮助下，颗粒酶被递送至细胞质中，诱导细胞凋亡。这种穿孔素依赖的细胞毒性途径构成了基于 T 细胞的免疫疗法的基础。

GZMK 抑制肽 ACYRFKCMK 在体内增强抗 PD-1 疗法的效果

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基于先前 AC-YRFK-CMK 是 GZMK 特异性抑制剂的证据，研究人员进一步探究了抑制 GZMK 信号传导是否能改善 LUAD 模型对 PD-1 抗体治疗的反应。体外实验首先表明，AC-YRFK-CMK 能有效阻断重组人 GzmK 诱导的肿瘤细胞 PD-L1 表达上调。为了评估其体内治疗潜力，研究人员在免疫功能正常的 C57BL/6 模型和人源化 NVSG 小鼠模型中进行了联合治疗实验。研究显示，与单药治疗组或对照组相比，GZMK 抑制肽 AC-YRFK-CMK 与抗 PD-1 抗体 PMP1-14 联合使用显著抑制了肿瘤生长，这从肿瘤体积曲线的减小和最终肿瘤重量的降低中可见一斑。免疫荧光分析进一步显示，联合治疗组肿瘤微环境中 CD8+T 细胞浸润显著增强，CD8+T 细胞中细胞毒性效应分子 GZMB 的表达也有所增加。这些发现表明，联合治疗同时促进了肿瘤细胞凋亡，增强了 CD8+T 细胞的细胞毒性功能，同时抑制了免疫逃逸和肿瘤增殖。

敲除 BPGM 可抑制体内肝细胞癌肿瘤生长

总之，通过其抑制肽特异性抑制 GZMK 活性与 PD-1 检查点阻断疗法协同作用，显著增强了 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而在体内模型中有效抑制肿瘤生长。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013170-1

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