神级脱苄方法，双键可以保留，选择性高！收率高达99%

苄基及其衍生物由于易引入且耐受性好，在化学合成和药物合成中经常作为羟基、胺基和羧基等官能团的保护基， 是有机合成中非常重要的保护基。 传统脱保护方法（如过渡金属催化氢解、Birch还原）存在安全隐患， 氢解受限于功能基兼容性和氢气的易燃易爆性，而 Birch 还原则面临易燃碱和苛刻条件的问题 ，且对酰胺、芳胺等功能基兼容性差【】【】。

云南大学夏成峰课题组在cell出版社著名学术期刊Chem在线发表了题为“Deprotection of benzyl-derived groups via photochemically mesolytic cleavage of C−N and C−O bonds” 的研究论文 报道了一种在温和条件下通过可见光照射实现苄基衍生物保护基高效脱除的方法。研究发现，激发态酚盐型光催化剂可将电子高效转移至苄基保护基的苯环，生成苯基自由基阴离子，随后通过 C–N 或 C–O 键的介解断裂释放苄基自由基。该方法可实现酰胺、芳胺、醚、酯及氨基甲酸酯上苄基的高效脱保护，并在多官能团底物（如碳水化合物、肽类、药物及天然产物）中展现出优异的化学和区域选择性。【

Chem.

作者使用酚盐型光催化剂 2,6-二叔丁基-4-苯基苯酚（DBPP⁻），在可见光（415 nm）激发下产生强还原性激发态（E = -3.16 V vs. SCE），将电子转移至苄基苯环，生成苯基自由基阴离子。自由基阴离子发生 C–N/C–O 键均裂，释放苄基自由基，最终被硫醇（如 BuSH）或 TEMPOH 还原为甲苯，完成脱保护。

反应优化

模型反应：N-苄基-N-十二烷基乙酰胺（1）脱苄基收率 99%。反应条件，DMF 溶剂，Cs₂CO₃ 碱，HCO₂Cs 还原剂，室温，6–12 小时。

必需条件：光催化剂 DBPP⁻、可见光照射（无光/无催化剂时收率 0%）。

硫醇共催化剂：BuSH 效果最佳（99%），tBuSH 较低（88%）。

替代还原剂：TEMPOH 可替代硫醇（收率 98%，12 小时）。

底物普适性

C–N 键断裂：酰胺（1–25）、芳胺（32–36）、氨基甲酸酯（Cbz, 39–50）脱苄基收率 85–99%。

C–O 键断裂 ：苄醚（26–30）、苄酯（31）收率 90–98%。

其他苄基衍生物：对甲氧基苄基（PMB, 51–56）、苄氧甲基（BOM, 58–59）、二苯亚甲基（62）均兼容。

局限性：脂肪胺苄基（37）不反应（还原电位 <-3.2 V），但季铵盐（38）可脱保护。

化学与区域选择性

化学选择性：此反应条件具有很高的化学选择性，含有烯基的苄基酰胺 63 脱保护，可以保留烯烃脱保护，收率 99%，而 Pd 催化氢化还原双键（63b），Birch还原则会还原苯环（63c）。

区域选择性：多 Cbz 保护的色胺（64）可逐步脱保护（调整 TEMPOH 当量及反应时间），吲哚环上的Cbz更容易脱保护。甾体化合物65，脱保护发现苄酯比苄醚更容易脱保护，可以 调整 TEMPOH 当量及反应时间，逐步脱保护。

复杂分子应用： 糖类，如苄基保护的葡萄糖（66–67）、甘露糖（72）选择性脱苄基（收率 90–97%），兼容乙酰基（Ac）、硅基（TIPS）等正交保护基。肽类，苄基保护的二肽（68）脱保护收率 95%。药物与天然产物，如雌酚酮（75）、托品酮（76）等合成路线后期脱苄基收率 85–94%。

放大实验：50 mmol 规模（15.85 g）收率 99%。

机理验证

光诱导电子转移（PET）：Stern-Volmer 淬灭实验证明激发态 DBPP⁻* 被底物淬灭。EPR 检测到苯氧自由基（DBPP•），证实 SET 过程。

苄基自由基路径：TEMPO 捕获实验分离苄基加合物 79（收率 87%）。环丙基开环实验（81）和酰胺自由基排除实验（82–85）支持 C–N 键介解断裂生成苄基自由基（非酰胺自由基）。

催化循环：

1. 催化剂活化：在碱性条件下，催化剂DBPP发生去质子化，生成有色酚盐阴离子DBPP⁻；该阴离子在可见光激发下形成激发态DBPP⁻*。

2. 电子转移与自由基生成：强还原性物种DBPP⁻*将电子转移至N-苄基酰胺1的苯环，产生苯氧自由基DBPP•和自由基阴离子中间体A。

3. 介解断裂：自由基阴离子A经历介解断裂，形成苄基自由基B和阴离子C，同时释放脱保护产物1a。

4. 自由基淬灭与催化剂再生：

   • 苄基自由基 B 被硫醇（RS-H）还原生成甲苯和硫自由基RS•

   • 硫自由基RS•与甲酸盐反应，再生硫醇催化剂RS-H并产生二氧化碳自由基阴离子（CO₂•⁻, E = -2.20 V vs. SCE）

   • CO₂•⁻还原苯氧自由基DBPP•（ E = -0.13 V vs. SCE），再生酚盐阴离子DBPP⁻

5. 链式反应机制排除：光开关实验及量子产率测定（N-苄基酰胺1：Φ=0.15；苄基醚26：Φ=0.30）均不支持高效自由基链式反应机制。

实验操作

General procedure for photochemical debenzylation：To an oven dried 10 mL glass tube with a magnetic stirring bar was added debenzylation substrates (0.30 mmol, 1.0 equiv), DBPP (0.03 mmol, 10 mol %), Cs2CO3(0.15 mmol, 0.50 equiv) and HCOOCs (0.90 mmol, 3.0 equiv). Then the reaction tube was allowed to be vacuumed and purged with argon for three times. DMF (3.0 mL), and C4H9SH (0.06 mmol, 20 mol %) were carefully added under argon. The reaction mixture was stirred under two 415 nm LED lamps (7 W) (the distance was about 7.5 cm) irradiation for the indicated time at room temperature. Irradiation was stopped and the reaction was diluted with water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 mL 3 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was subjected to column chromatography (acetone/petroleum ether) on silica gel to afford the product.

作者开发了一种基于可见光诱导 C–N/C–O 键断裂的苄基保护基还原脱保护策略。该方法条件温和，兼容多种保护基和官能团，适用于正交和路线后期脱保护。光催化体系实现了酰胺、胺、醚、酯及氨基甲酸酯上苄基的高效脱除（收率优异且官能团耐受性好）。该技术操作简便，可规模化生产，避免了易燃氢气/碱金属、昂贵过渡金属催化剂及苛刻条件的使用，为有机合成和药物化学提供了新工具。

参考资料：Deprotection of benzyl-derived groups via photochemically mesolytic cleavage of C–N and C–O bonds：Kangjiang Liang , Xipan Li , Delian Wei , Cuihua Jin , Chuanwang Liu , Chengfeng Xia：

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