文献学习||乳头型颅咽管瘤相关下丘脑综合征

前言

本文围绕乳头型颅咽管瘤（Papillary Craniopharyngioma，PCP）所致下丘脑综合征的发病机制与临床表现展开论述。PCP因其起源于第三脑室底部并向脑室内生长的特点，极易压迫或浸润下丘脑关键结构，引起包括内分泌失调、代谢紊乱、睡眠节律障碍及神经行为异常在内的复杂综合征。理解其解剖与功能关联对临床诊治具有重要意义。

下丘脑综合征的解剖学基础与分类

乳头型颅咽管瘤在解剖和功能上均特异性影响下丘脑。它们通常起源于第三脑室底部的漏斗-结节区，并在第三脑室内扩张，这使得此类颅咽管瘤更容易对邻近的下丘脑核团和通路造成严重的解剖结构扭曲和功能障碍。广泛的功能性下丘脑损伤导致一组复杂的症状，统称为下丘脑综合征。PCP可能破坏多达六大类稳态性下丘脑功能：（1）垂体腺内分泌输出；（2）体温、血液渗透压和内脏功能的自主控制；（3）身体能量状态和食物摄入的调节；（4）睡眠-觉醒周期的昼夜节律控制；（5）生殖功能和性行为；（6）对外界刺激的主要情绪反应（愤怒/恐惧/焦虑/冷漠）及其相关行为。这些功能完全依赖于脑室周器官对体温、血液渗透压、能量状态和激素平衡的持续监测，这些器官是第三脑室周围一组缺乏血脑屏障的神经血管结构。在这些器官中，位于漏斗上方的正中隆起是PCP在第三脑室底扩张时严重受损的关键结构，下丘脑释放的神经肽正是通过它进入门脉系统以调控垂体功能。

下丘脑功能紊乱在PCP患者中非常普遍，在99例患者队列中占44%，在560例患者队列中占63%。根据下丘脑-垂体轴解剖损伤的水平，下丘脑功能障碍的症状可分为两大综合征（图1）：

（1）漏斗-结节综合征（Infundibulo-tuberal syndrome，ITSd）：特指与正中隆起及邻近灰结节损伤相关的下丘脑功能障碍，这些结构的损伤使其无法释放调控垂体功能的肽类激素，导致极度疲劳和中枢性性腺功能减退，此外还有抗利尿激素抗利尿激素缺乏、过度饥饿、体重增加以及昼夜睡眠-觉醒周期紊乱伴白天异常嗜睡。在560例系列中，38.3%的患者出现ITSd症状，其中白天异常嗜睡、抗利尿激素缺乏和肥胖分别影响18.7%、16%和12%的患者。

（2）（狭义的）下丘脑综合征（Hypothalamic syndrome，HySd）：包括与第三脑室底上方下丘脑区域双侧损伤相关的症状，这些区域包括视前区和前下丘脑区、腹内侧核、背内侧核、室旁核、外侧及后部下丘脑，以及穹窿和乳头体。这种HySd的特征性症状是一组多方面的神经心理和精神障碍，分别在PCP患者的99例和560例队列中观察到30%和43.3%。其中，严重记忆缺陷是最常见的改变，见于30.6%的患者，其次是类似痴呆的全面认知障碍（16%）以及各种古怪行为和人格改变（15%）。

然而，PCP患者的HySd很大程度上取决于肿瘤的位置。严格位于第三脑室内的类型显示出最高的下丘脑紊乱发生率，特别是那些具有基底导管样隐窝的亚组（67.5%）。另一个与HySd发展相关的重要变量是存在高风险、粘连严重的CP（颅咽管瘤）附着于第三脑室底/壁。最后，高龄PCP可能导致下丘脑功能全面受损，包括严重遗忘和定向障碍、睡眠-觉醒周期紊乱、食欲亢进以及低/高钠血症。

图1 乳头型颅咽管瘤位置与下丘脑综合征分型示意图

下丘脑功能紊乱的评估与分级系统

历史上，缺乏标准化系统来诊断和分类与CP相关的下丘脑紊乱，阻碍了这些症状的正确评估。2016年，Pan等人设计了下丘脑状态评分（hypothalamus status

score，HSS），将下丘脑功能障碍分为4个严重程度等级。该评分系统揭示了CP的位置与下丘脑损伤程度之间的相关性，其中起源于第三脑室底软脑膜下的第三脑室内CP亚组（82%为PCP）是与术后较差HSS最相关的解剖类别。Chen等人的20例第三脑室内PCP系列中，除3例患者外，其余患者术后均出现至少2级或更严重的下丘脑功能紊乱。2023年，Guo等人使用神经内分泌功能障碍量表评估显示一半的PCP存在涉及1-3种功能的下丘脑功能紊乱，仅有21%下丘脑功能正常。大多数患者在全切除术后神经内分泌功能障碍评分显著增加，术后仅5%患者下丘脑功能正常。

下丘脑性肥胖

累及下丘脑的CP可能因新陈代谢降低和饱腹感调节紊乱导致进行性体重增加，引起下丘脑性肥胖（Hypothalamic Obesity，HI）。2010年，van Gompel等人观察到46%的成人CP患者术后出现肥胖，发生率与HI程度相关。2023年Pang等人比较儿童和成人CP患者临床结局的荟萃分析显示，成人术后肥胖的发生率显著高于儿童。Dogra等人对91例成人CP患者的长期体重增加评估观察到，病态肥胖和超重分别占39%和41%，但其中只有少数是PCP。PCP的肥胖率低于儿童ACP，在15%到30%之间。

正中隆起和邻近漏斗（弓状）核的解剖损伤是CP患者下丘脑性肥胖的基本致病因素。这两个结构监测血液中的营养物质、胰岛素以及由脂肪组织和胃肠道释放的食欲调节肽类的水平。通过这些信息，下丘脑触发饥饿感或饱腹感，从而影响食物摄入和体重。CP对正中隆起的破坏和取代阻止了下丘脑激活维持正常体重所需的饱腹信号。此外，累及下丘脑的CP会在内侧基底下丘脑诱发炎症过程和胶质瘢痕形成，这已被证明有助于肥胖的发生。支持原发性下丘脑功能障碍作为CP相关ITSd起源的证据是，在50%到66%的患者中，尽管垂体柄得以保留，肥胖、性腺功能减退和抗利尿激素缺乏等症状在根治性手术后仍然存在。

术后肥胖发生在30%至70%的成人CP患者中。总体而言，根治性切除PCP后，未观察到术前肥胖状况有显著改变。CP侵犯整个下丘脑，包括乳头体后区域，与仅累及乳头体前漏斗-结节区域的肿瘤相比，其术前和术后肥胖发生率更高。

睡眠-觉醒昼夜节律紊乱与体温调节功能障碍

体温调节受损和正常睡眠-觉醒周期的改变是下丘脑功能障碍的两个核心症状，可能影响PCP患者，但常被诊断不足和治疗不足。CP引起的睡眠障碍通常表现为中枢性嗜睡症，其特征是白天过度嗜睡，其间穿插突然出现的伴入睡前幻觉的快速眼动睡眠发作，类似于发作性睡病。在560例的患者队列中，19%的患者报告白天异常嗜睡，在老年患者中这一比例增至25%。对部分CP患者睡眠障碍的多导睡眠图分析揭示了一种具有诊断挑战性的表现形式，即类似癫痫发作的精神运动迟缓、时间/空间定向障碍、肢体混乱运动和梦样幻觉现象，同时伴有入睡期非快速眼动和快速眼动睡眠期的突然激活。导致CP患者嗜睡和睡眠片段化的另一种睡眠障碍是正常睡眠-觉醒昼夜节律的丧失，即不规则睡眠-觉醒节律障碍。

核心体温通过终板血管器旁正中视前核中冷感和温感神经元的主动监测而保持相对恒定。该核团激活自主神经反应，控制皮下血管床的血液供应、汗腺分泌、立毛、棕色脂肪组织产热以及颤抖。在第三脑室内扩张的CP可能损伤视前区，导致中枢性恶性高热，体温高达43°C，且对常规解热治疗耐药。在560例患者队列中，6.6%的PCP患者记录到下丘脑体温调节障碍。

小结

综上所述，乳头型颅咽管瘤可通过压迫或破坏下丘脑结构，引起以漏斗-结节综合征和下丘脑综合征两大综合征。临床表现与肿瘤位置、患者年龄及手术范围密切相关，常见下丘脑性肥胖、睡眠-觉醒节律紊乱及体温调节障碍等并发症。系统评估与个体化管理对改善患者预后具有关键作用。

参考文献：Ruth, Prieto,Tareq A, Juratli,Evan D, Bander et al. Papillary Craniopharyngioma: An Integrative and Comprehensive Review.[J] .Endocr Rev, 2024, 46: 151-213.

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