上海
造血干细胞（ HSC ）具有自我更新能力及多向分化潜能，其功能 受复杂 的细胞内在调控通路与微环境精密调节，一旦失衡，可引发骨髓衰竭或白血病等血液系统疾病。转录因子 介 导的核心转录程序在造血系统发育中发挥决定性作用，精确协调 HSC 的自我更新以及谱系命运决定。然而，越来越多的研究表明， HSC 普遍存在 mRNA- 蛋白质表达解耦，提示转录后调控具有关键作用。
mRNA 上的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰是一类中等程度的转录后修饰，由 N- 乙酰转移酶 10 （ NAT10 ）催化生成。此前该团队研究表明， ac4C 修饰在白血病干细胞（ LSC ）中促进丝氨酸代谢相关基因的翻译（详见 BioArt 新闻稿： ），然而其在正常造血过程中的生理作用和分子机制仍缺乏系统解析。难点之一在于传统的 ac4C 修饰检测技术需要大量 RNA ，难以应用于 HSC 等稀有细胞群体。
2026 年 1 月 7 日，广州国家实验室 / 广州医科大学翁桁游团队联合中山大学肿瘤防治中心黄慧琳团队在 Science Advances 发表题为
Nat10-mediated ac4C
epitranscriptomics
orchestrates hematopoietic stem/progenitor cell fate determination via translation control的研究论文，首次系统阐明了Nat10导的ac4C修饰在HSC命运决定及正常造血中的重要调控作用和机制，发现Nat10对造血系统的影响呈剂量依赖性，为靶向Nat10的肿瘤治疗提供了明确的治疗窗口。
研究团队建立了 ULAC-seq （ ultralow-input acetylated RNA immunoprecipitation sequencing ）高灵敏度建库方案，首次实现了对小鼠造血干 / 祖细胞和各谱系前体细胞亚群的 ac4C 动态修饰谱的系统描绘，发现 ac4C 修饰具有高度细胞类型特异性，并与细胞命运决定密切相关。
研究聚焦于 ac4C 修饰唯一已知催化酶 NAT10 。通过两种不同 Cre （ Mx1-Cre 和 Vav-Cre ）诱导的条件性敲除小鼠模型并结合单细胞测序、连续竞争性骨髓移植等实验，团队发现： Nat10 纯合缺失导致 HSC 数量及自我更新能力严重受损，最终引发造血衰竭，外周成熟血液和免疫细胞显著减少。与 HSC 及其他谱系前体细胞不同，巨核 - 红系前体细胞（ MEP ）在 Nat10 纯合缺失后出现异常累积，且无法分化为成熟红细胞和巨核细胞，形成“ 上游阻滞、下游枯竭” 的病理状态。上述结果证实 Nat10 是维持造血稳态不可或缺的因子。值得注意的是， Nat10 杂合缺失并不影响 HSC 功能及正常造血，提示其对造血系统的影响呈剂量依赖性。
（图1 ： 图片来源： Huang et al. ， Sci Adv ， 2026 ）
机制上， Nat10 介 导的 ac4C 修饰并不改变靶基因的 mRNA 丰度，而是通过选择性增强翻译效率调控关键转录因子的蛋白合成。通过整合 ULAC-seq 、单细胞 RNA-seq 和超微量蛋白质组学技术，研究团队筛选出 136 个 Nat10 在 HSC 中的直接靶标，其中转录因子 Nfix 被确认为核心效应分子，过表达 Nfix 可显著挽救 Nat10 缺失诱发的 HSC 自我更新缺陷。
（图 2 ： 图片来源： Huang et al. ， Sci Adv ， 2026 ）
该研究不仅阐明了 ac4C 修饰调控正常造血的基础科学问题，更为血液系统疾病及其它肿瘤的治疗提供了重要思路。团队前期研究已证实， Nat10 在 急性髓系白血病 （ AML ）中表达升高，通过重塑丝氨酸代谢促进 LSC 自我更新，并可作为 AML 的有效治疗靶点（详见 BioArt 新闻稿： ）。本研究进一步揭示，生理状态下 Nat10 对造血系统的调控呈现阈值效应：完全缺失导致造血衰竭，而杂合缺失仍可维持造血稳态，表明正常 HSC 相较于白血病细胞或 LSC 对 Nat10 表达下调具有更强的缓冲能力。因此，适度抑制 Nat10 可在选择性清除白血病（或其它肿瘤）细胞的同时保护正常 HSC ，为开发 “ 低毒 ” 抗肿瘤策略提供了明确的治疗窗口。
综上，本研究确立了ac4C RNA修饰作为HSC命运决定的关键调控因素，揭示RNA转录后修饰通过翻译层面调控关键转录因子的表达维持造血稳态，拓展了干细胞命运决定的分子机制认知，并为造血功能障碍及白血病等疾病的精准干预提供了新的理论依据。
广州国家实验室副研究员黄凤、王玉帅，广州国家实验室 - 中国科学技术大学联 培 博士生高伟伟为本研究的共同第一作者。广州国家实验室 / 广州医科大学翁 桁 游研究员和中山大学肿瘤防治中心黄慧琳研究员为本研究的共同通讯作者。该研究也得到了美国希望之城陈建军教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦和陈奇研究员等的帮助。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady0301
制版人： 十一
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