AI重塑新药发现起点：清华研发药物筛选新方法，24小时完成10万亿次配对评估 | 论文解读

欢迎星标 果壳硬科技

1月8日，清华大学交叉信息研究院、生命科学学院等多个团队联合在Science上发表了一项突破性研究。该研究由闫创业、张伟、刘磊、兰艳艳等人共同领导，研发出一套名为 DrugCLIP 的人工智能系统，能够以前所未有的速度和精度，为上万个蛋白质寻找可能与之结合的小分子药物候选物。

这项研究意味着什么？简单来说，人体内大约有2万多种蛋白质，其中很多与疾病相关，但目前已成功研发出药物的靶点不到10%。传统药物研发周期长、成本高，尤其对于结构未知或研究较少的蛋白质，寻找有效药物犹如大海捞针。而DrugCLIP的出现，相当于为整个“蛋白质宇宙”绘制了一张“潜在药物地图”。

方法革新：不再精打细算，而是看对眼

AI 如何在一天内跑完人类十年的路？想象一下，你手里有一张藏宝图（人类基因组），上面标记了 20,000 个宝箱（蛋白质）。你的任务是为每个宝箱找到一把能打开它的钥匙（药物分子）。在过去，这就像是一个笨手笨脚的锁匠，拿着成千上万把钥匙，一把接一把地插进锁孔，左右拧动，听听声音，再换下一把。这个过程叫分子对接，既昂贵又慢得令人发指。

DrugCLIP采用了完全不同的思路：对比学习，彻底改变了配钥匙的逻辑。如果说以前的方法是物理试错，那么 DrugCLIP 就是“人脸识别”。它不需要真的把钥匙插进去试，只需要看一眼锁孔，看一眼钥匙，就能瞬间告诉你：这对能成！

研究人员将蛋白质口袋和小分子分别用两个神经网络，转换成高维向量（可理解为一种数学特征），通过训练使能够结合的“蛋白质-分子”对的向量，在空间里靠得更近，不能结合的则离得更远。这就像是教AI辨认“哪些锁和哪些钥匙是配套的”，而不是精确计算每一把钥匙的齿形。

DrugCLIP 框架

这种方法带来惊人的效率提升：仅用8块A100 GPU，在24小时内就完成了对约1万个人类蛋白质与5亿个小分子之间，超过10万亿次配对评估，比传统分子对接方法快一千万倍以上。

实验验证：从已知靶点到“无中生有”

研究团队不仅在计算机数据集上验证了DrugCLIP的准确性，还进行了实实在在的湿实验验证。

针对经典靶点：对于精神疾病相关的靶点5HT₂A受体和去甲肾上腺素转运蛋白（NET），DrugCLIP从化合物库中筛选出的候选分子，在实验中表现出高效的结合或抑制活性。其中两个NET抑制剂的结合结构，还通过冷冻电镜技术得以解析，证实了预测的可靠性。

挑战“最难靶点”：研究人员选择了一个极具挑战的目标——TRIP12。这是一种与癌症和神经退行性疾病相关的蛋白质，此前既没有实验测定的完整结构，也未有报道的小分子抑制剂。团队仅使用AlphaFold2预测的蛋白质结构，利用DrugCLIP进行筛选。在后续实验测试的57个候选分子中，有10个显示出了结合活性，命中率高达17.5%。其中两个先导化合物更在功能实验中显示出对TRIP12酶活的抑制作用。

赋能“暗基因组”：为一半人类蛋白质提供潜在药物线索。这项研究最宏大的成果，是完成了首次真正意义上的“全基因组规模虚拟筛选”。团队将筛选结果构建成名为 GenomeScreenDB 的开放数据库（访问地址：https://drugclip.com），向全世界公开。

数据库涵盖了约1万个人类蛋白质，超过2万个潜在结合口袋，以及200多万个预测具有结合潜力的分子信息，其覆盖的蛋白质靶点数量是现有最大生化活性数据库ChEMBL的两倍多，接近人类蛋白质编码基因的一半。

这意味着，大量此前从未被研究过，或缺乏药物开发线索的“暗基因组”靶点，首次有了基于人工智能预测的化学起点，为开发针对罕见病、疑难疾病的新药提供了前所未有的信息资源。

DrugCLIP 能够进行全基因组虚拟筛选

AI如何重塑新药发现起点

DeepMind的AlphaFold成功预测了几乎所有人类蛋白质的结构——这意味着我们一夜之间拥有了所有宝箱的 3D 模型。但很快，科学家们陷入了尴尬的AlphaFold悖论：我们看清了锁的样子，却依然造不出钥匙。传统的药物筛选方法算力消耗太大。要在数亿个化合物中，为人体内成千上万个蛋白质寻找匹配对象，用现有的超级计算机跑，可能需要几十年甚至更久。

研究团队敏锐地捕捉到了这个痛点，致力于将筛选效率提升至“光速”量级，让AlphaFold的巨大结构宝库真正转化为药物发现的动能。在蛋白质结构预测革命之后，人工智能正向下一阶段迈进——将海量结构信息大规模、高效率地转化为药物研发的直接推动力。它不仅极大降低了早期药物发现的成本和门槛，使得更多科研机构能够参与到靶点探索中，更重要的是，它为整个生物医学界提供了一张指向“未知药物大陆”的航海图。

当然，虚拟筛选的预测结果仍需后续严格的实验验证和漫长的临床开发。但毋庸置疑，这种能够为万种蛋白质快速“海选”配体的能力，正在将新药研发的起点，从一个一个靶点的“孤岛探索”，推向全景式、系统化的“星系测绘”新时代。

论文信息

发布期刊 Science

发布时间 2026年1月8日

文章标题 Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening

(DOI：10.1126/science.ads9530)

吴欧、郭郭 | 编辑