高山教授团队揭示mRNA非编码功能，重塑癌基因传统定义

近日，东南大学生命健康高等研究院、东南大学附属中大医院教授高山研究团队在Molecular Cell杂志发表题为“ICAM1 mRNA entraps ILF2/ILF3 to inhibit transcription of EIF4E and global protein synthesis”的研究论文。该研究突破了“mRNA仅作为蛋白翻译模板”的传统认知，首次提出并系统阐明了mRNA通过形成内源性双链RNA，作为功能性分子直接参与肿瘤调控的新机制。东南大学医学院蒋思远副教授为该论文第一作者，高山教授为通讯作者。

据介绍，生命科学中心法则认为，DNA转录生成信使RNA（mRNA），mRNA翻译为蛋白质，蛋白质执行生物学功能，这是生命活动的基本运行框架。相较之下，非编码RNA（ncRNA）因不编码蛋白而被长期视为主要承担调控功能。然而，近年来的大规模转录组与蛋白组联合分析发现，在生理及疾病状态下，mRNA表达水平与其对应蛋白丰度之间普遍存在显著不一致性。这一现象提示，mRNA的生物学效应并不必然完全依赖其翻译产物，传统以“蛋白功能”为核心的静态功能分类体系，可能系统性地忽视了mRNA本身发挥独立功能的可能性。

细胞间黏附分子1（Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1）是一种经典跨膜蛋白，在肿瘤发生、发展及免疫调控中具有重要作用。既往研究表明，ICAM1 在多种癌症中与肿瘤侵袭、转移和免疫逃逸密切相关，但其在不同癌种中既可表现为促肿瘤因子，也可呈现抑肿瘤效应，其功能差异背后的分子机制长期未明。

研究人员在实验中发现，利用CRISPR–Cas9技术完全敲除ICAM1蛋白可显著抑制肿瘤细胞增殖；而通过shRNA下调 ICAM1 mRNA表达，却反而促进细胞生长。值得注意的是，ICAM1蛋白缺失与 ICAM1 mRNA降低导致了截然相反的肿瘤表型，提示ICAM1 mRNA可能具有独立于其编码蛋白之外的生物学功能。进一步的功能实验直接证实，ICAM1 mRNA本身具有非编码抑癌作用。

机制研究表明，ICAM1 mRNA可与其顺式反义转录本ICAM1-AS在细胞核内形成稳定的内源性长双链RNA（dsRNA），并以长度依赖的方式结合具有dsRNA结合能力的转录调控复合物 ILF2/ILF3。该dsRNA 结构充当“分子陷阱”，阻止ILF2/ILF3与染色质DNA的相互作用。

当ICAM1 mRNA 或ICAM1-AS被敲低时，ILF2/ILF3更易结合至翻译起始关键因子EIF4E的启动子区域，显著增强其转录活性，从而提升细胞整体蛋白合成水平。多项实验结果表明，ICAM1 mRNA 缺失会导致全局翻译效率升高，并伴随c-MYC、CDK2等多种致癌蛋白上调；相反，维持ICAM1/ICAM1-AS形成的dsRNA结构，可抑制EIF4E介导的翻译程序，从而限制肿瘤细胞增殖。

在临床肺癌组织样本中，研究团队观察到ICAM1蛋白普遍高表达，而ICAM1 mRNA 及 ICAM1-AS却协同下调，呈现出显著的RNA–蛋白表达不一致性。这一现象提示，肿瘤细胞可能通过削弱ICAM1 mRNA的抑癌性非编码功能，同时保留甚至增强ICAM1蛋白的促肿瘤作用，从而获得生长优势。此外，ICAM1-AS 的低表达还与ICAM1靶向抗体药物偶联物（ADC）的治疗敏感性密切相关。

ICAM1 mRNA以功能性RNA调控ILF3-EIF4E信号通路模式图

该研究首次提出并系统阐明了一条“mRNA–反义RNA–转录调控因子－蛋白翻译”的全新调控轴，揭示mRNA可通过形成内源性双链RNA，直接调控转录因子活性和全局蛋白合成，从而独立于其编码蛋白参与肿瘤发生发展。研究进一步指出， ICAM1蛋白是癌蛋白，而ICAM1 mRNA则表现为抑癌基因功能，这一发现挑战了传统癌基因的定义，也提示shRNA/siRNA介导的RNA降解策略并不能简单等同于蛋白功能缺失。该工作为理解mRNA的非编码化功能提供了全新范式，并对经典中心法则提出了重要补充与拓展。（编辑 刘敏 校对 王倩 编审 程守勤）

论文链接： https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)01016-0