清华大学刘强课题组-Nat. Synth.：钴氢催化双取代环丁烷的立体选择性发散式电合成

导读

在药物化学中，分子的三维结构往往决定了其生理活性。如何从相同的起始原料出发，高效、精准地合成所有可能的立体异构体，是现代合成化学面临的重大挑战之一。近日，清华大学刘强教授团队在这一领域取得突破性进展，他们发展了一种电化学钴催化策略，通过简单地“切换”质子源，即可从相同的炔烃和环丁烯出发，高选择性地分别合成顺式或反式二取代环丁烷。该研究为含环丁烷结构药物的立体多样性开发提供了强大工具。相关成果发表于《自然·合成》（Nature Synthesis）。

研究背景：环丁烷的“立体困境”

环丁烷作为一种重要的四元碳环结构，广泛存在于多种生物活性分子和药物中。其环上取代基的相对构型（顺式cis或反式trans）对其与生物靶点的结合能力有着至关重要的影响。因此，在药物研发中，获取所有可能的立体异构体至关重要。

然而，传统的合成方法，如[2+2]环加成、环丁烯的氢官能团化等，往往受限于产物的立体化学控制，通常倾向于生成单一构型（多为反式）。尽管通过精心设计催化剂或底物可以实现特定案例中的立体调控，但发展一种普适性的、能从同一套原料出发“按需”制备顺/反异构体的策略，仍然是一个难题。

创新策略：电化学与质子源调控的巧妙结合

刘强教授课题组长期致力于钴氢中间体与配位化学的研究。在本工作中，他们独辟蹊径，将电化学还原与钴氢催化相结合，用于炔烃和环丁烯的分子间还原偶联。该方法条件温和，无需使用危险的化学计量还原剂，电子作为“清洁”的还原剂，通过在阴极还原钴催化剂并被质子氧化，发生极性反转，原位生成关键的钴氢活性中间体。研究的关键突破在于发现质子源的立体与电子性质可有效调控反应的非对映选择性：使用六氟异丙醇可获得优异的反式（trans）选择性，而采用空间位阻较大的DABCO·(HBF4)2则可实现顺式（cis）选择性合成（图1）。

图1 非对映选择性发散式合成取代四元环分子的挑战与策略

底物普适性考察

该策略展现了优异的底物适用范围。一系列带有不同电性、取代基的芳基甲基炔烃都能顺利参与反应，兼容卤素、酯基、三氟甲基、氰基、甲氧基等多种官能团。杂芳环（如苯并噻吩）、萘环、二烷基炔烃乃至源自天然产物（如香茅醇、胆固醇）和药物分子（如非诺贝特）的复杂底物，都能被成功应用于此转化，以良好至优秀的产率和立体选择性得到目标环丁烷（图2）。

此外，研究团队通过使用手配体L7，成功实现了不对称催化，产物e.e.值高达99%，实现了手性环丁烷的高效构筑（图3）。他们还通过具体的实例，进一步展现了该方法的立体发散式合成（图4）。

图2 炔烃与环丁烯底物普适性考察

图3 对映选择性还原偶联

图4 立体发散式合成

机理探究：揭示非对映选择性的起源

为了深入理解立体发散性的来源，研究人员进行了一系列细致的机理研究。动力学实验表明，反应遵循Co-H逐步插入机理，其中炔烃插入Co-H键是反应的决速步（图5）。

更重要的是，理论计算（DFT） 揭示了质子源如何控制立体选择性。对于HFIP，生成trans产物的过渡态能量更低，主要源于质子源本身更小的结构扭曲能。而对于DABCO-H⁺，生成cis产物的过渡态则得益于其与钴中间体之间更强的相互作用能。这种“扭曲-相互作用”的差异是使用不同的质子源实现立体选择性调控的内在原因（图6）。

图 5 机理研究

图6 理论计算与反应机制

总结

本研究开发了一种通用、高效的电化学钴催化还原偶联反应，成功解决了二取代环丁烷的立体发散式合成难题。该研究不仅为环丁烷的立体发散式合成提供了通用策略，也展示了有机电合成与钴催化还原体系相融合在解决合成难题中的强大潜力，为相关功能分子的精准高效合成提供了新思路。

本文的第一作者是清华大学化学系博士生杨洁、李恒旭，山东师范大学王琼老师参与完成理论计算方面的研究工作。

文献详情：

Yang, J., Li, H., Wang, Q. et al. Diastereodivergent construction of disubstituted cyclobutanes via electrochemical cobalt-catalysed reductive coupling. Nat. Synth (2026). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00947-9

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