北大余志祥课题组，同一天连发两篇JACS！

1、余志祥课题组：keto-(5+1+2)环加成反应发展与机理研究

北京大学余志祥课题组一直致力于发展金属催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等环加成反应来合成包括八元环在内的环系骨架，并将这些应用于天然产物和药物分子的合成。另外，他们也通过量子化学计算研究这些反应的机理，并基于机理认识来发展更新一代的成环反应。2007年，余志祥课题组通过计算预测并结合实验发展了一种铑催化的烯-乙烯基环丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反应。2022年他们也报道了该反应的机理。并在2024年，将C2组分由烯烃更换为炔烃，通过调整桥连基团和VCP处取代基来实现之前不能实现的[5+2+1]反应。该[5+2+1]反应已多次被余志祥课题组用于具有八元碳环骨架和三奎烷骨架的天然产物全合成（图1）。近期，南方科技大学徐晶课题组利用[5+2+1]反应完成了五个Fusicoccane二萜的全合成，北京大学贾彦兴课题组利用[5+2+1]反应完成了(+)-kalmanol的全合成（图1）。

图1. 基于[5+2+1]环加成反应的天然产物全合成例子

这些反应中使用的合成子多为碳单元（如一氧化碳、烯烃/炔烃、二烯、乙烯基环丙烷等），而杂原子嵌入的合成子（如羰基、亚胺、硫代羰基、腈类等）则鲜有应用。开发更多此类环加成反应将有力增强化学家合成杂环化合物的能力。因此，尽管面临上述挑战与不确定性，余志祥教授和课题组的博士后于海勇博士还是决定探索一下Rh(I)催化的酮羰基-乙烯基环丙烷（keto-VCPs）的keto-(5+2)反应，以及酮羰基-乙烯基环丙烷与CO的keto-(5+2+1)反应，希望用于合成具有挑战性的七元氧杂环庚烷和八元环内酯——这两类骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物中。他们发现，keto-(5+2)反应不能实现，量子化学计算发现keto-VCPs的(5+2)反应失败源于其VCP开环步骤的强吸能特性，导致后续metallo-ene反应的过渡态在吉布斯能面上处于过高位置。相比之下，在CO存在下，吸能的VCP开环步骤后接放能的CO插入过程，使得后续metallo-ene反应能垒显著低于CO插入步骤（决速步骤），从而促成keto-(5+1+2)反应的成功实现。这些机理认知不仅有助于理解该反应体系，也为设计以酮基作为二原子合成子的新型过渡金属催化反应提供了重要参考。

近日，该工作以“Development and Mechanism of Rh-Catalyzed Keto-(5+1+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes and CO, and Answering Why Rh-Catalyzed Keto-(5+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes Fails”为题发表在J. Am. Chem. Soc. 杂志上。该工作是在余志祥教授指导下由课题组的博雅博士后于海勇完成。感谢国家自然科学基金委、中国博士后科学基金的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15273

2、余志祥课题组：机理研究启发的[2+1+2]反应发现

Cis-5/5双环结构是天然产物和药物分子中常见的重要骨架，其合成方法已较为丰富，其中Pauson–Khand反应及其后续转化具有代表性。与之相比，trans-5/5双环结构因具有较高张力，难以通过上述常规方法构建。

余志祥课题组长期致力于发展新型成环反应及机理研究。该课题组在系统分析前人报道的铑催化烯-联烯环异构化反应机理时，发现其中涉及新颖的内型-氧化环金属化过程，并对该过程的选择性给出了合理解释。在机理研究过程中，课题组进一步推测烯-联烯类底物亦可能实现Pauson–Khand型转化。经过深入探索，最终成功实现了烯-联烯与一氧化碳的[2+1+2]环加成反应，能够高效构建cis-5/5及高张力trans-5/5双环骨架。

机理研究表明，该反应首先经历联烯、铑与一氧化碳的四原子氧化环金属化过程，随后发生内型或外型烯烃迁移插入，最后经还原消除得到目标产物。由于一氧化碳先于烯烃参与成键，该反应被称为[2+1+2]环加成反应。

该研究不仅拓展了Pauson–Khand型反应的适用范围，其中对联烯内型-氧化环金属化过程及其起因的深入阐明，进一步丰富了金属有机化学的理论体系，也为后续发展新型内型环化反应奠定了重要基础。

近日，该工作以“Mechanistic Study of Cycloisomerization of 1,7-Allenenes and Guidance to Develop a [2 + 1 + 2] Reaction of 1,7-Allenenes with CO for Accessing cis- and trans-5/5 Skeletons”为题发表在J. Am. Chem. Soc. 杂志上。该论文的研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的博士研究生黄智强完成的，感谢国家自然科学基金委的资助和北京大学高性能计算平台的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17013

来源：北京大学化学与分子工程学院