科学家发现首个直接导致精神疾病的基因

根据世界卫生组织（WHO）数据，2021年全球近七分之一的人患有精神疾病，其中焦虑症和抑郁症最为常见。这些病症通常由多种因素共同影响，而遗传在决定个人患病风险中起着重要作用。

拥有精神疾病的直系亲属仍是目前已知的最强预测因素之一。研究普遍认为精神疾病通常由许多不同基因的联合效应导致。

但最新的一项研究结果发现，单个基因GRIN2A可以直接导致精神疾病。具有该基因某些变体的人通常比预期更早出现精神症状。

GRIN2A 是首个已知的、能够单独导致精神疾病的基因。这将其与此前假设的此类疾病的多基因病因区分开来。

研究将GRIN2A基因变异与早发性精神症状联系起来

在这项研究中，研究人员对121名携带GRIN2A基因变异的个体数据进行了统计分析。该基因的某些变异不仅与精神分裂症相关，也与其他精神疾病相关。值得注意的是，在GRIN2A变异的情况下，这些疾病在儿童期或青春期就已出现——这与通常在成年期发病的典型情况不同。

研究团队还强调了一个意外发现：尽管GRIN2A变异通常与癫痫或智力残疾相关，但一些参与者仅表现出精神症状。

GRIN2A如何影响大脑信号传导及一种可能的治疗方法

GRIN2A基因通过影响神经细胞的电信号传导来帮助调节其活跃程度。本研究中，特定的基因变异降低了NMDA受体的功能，该受体是脑细胞间通讯的关键组成部分。研究团队与海德堡医学院教授、海德堡大学医院儿科神经学家合作，证明这种活性降低可能具有重要的医学意义。在一项早期治疗尝试中，患者在接受L-丝氨酸（一种可激活NMDA受体的膳食补充剂）后，精神症状出现了显著改善。

相关补充

GRIN2A基因编码NMDA受体亚基GluN2A，该受体是中枢神经系统中关键的兴奋性谷氨酸受体之一，对突触可塑性、学习记忆及神经发育至关重要。近年研究不断揭示其功能异常与多种神经精神障碍的关联：

1. 精神疾病谱系关联：多项研究扩展了GRIN2A变异的表型谱。除了已知的癫痫性脑病（如Landau-Kleffner综合征）和智力残疾，全外显子组测序研究在早发性精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症及自闭症谱系障碍患者中均发现了罕见的GRIN2A致病性或可能致病性变异。

2. 功能获得与功能缺失：GRIN2A变异可导致NMDA受体功能增强（GOF）或减弱（LOF），两者均可致病。本报道中提到的与精神症状相关的主要是LOF变异。功能失衡假说认为，NMDA受体信号传导的过度抑制（LOF）或过度激活（GOF）都可能破坏神经回路稳定性，最终导致精神症状。

3. 治疗探索：

• L-丝氨酸：作为NMDA受体甘氨酸位点的内源性激动剂，补充L-丝氨酸旨在增强因LOF变异而减弱的受体功能。一些小型开放标签研究和病例报告显示，其对部分携带GRIN2A-LOF变异的患者的行为和认知症状有改善作用，但仍需大规模随机对照试验验证。

• 其他潜在靶点：针对GOF变异，则有研究探索NMDA受体拮抗剂（如美金刚）的疗效。此外，正性变构调节剂（PAMs）作为更精细调控受体功能的手段，是当前药物研发的热点方向。

机制与模型研究：利用携带患者来源GRIN2A变异的小鼠模型或诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元进行研究，有助于深入理解变异如何影响神经元发育、突触传递和网络活动，从而将基因型与特定的神经生理和行为表型联系起来。

综上所述，GRIN2A的发现标志著精神疾病遗传学研究从多基因风险模式向高外显率单基因致病模式的重要拓展，为理解特定精神障碍的生物学基础、实现早期识别及开发靶向治疗提供了新的突破口。

参考文献

Johannes R. Lemke, et al.GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy. Molecular Psychiatry, 2025; DOI: 10.1038/s41380-025-03279-4

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