Mol Psychiatry丨王晋辉课题组揭示被害妄想型精神分裂源于恐惧记忆细胞

在高等动物发育成长过程中，自然环境中物体 / 场景信息和社会活动中交流信息的各种特征被不同的感觉系统识别拆解后转换成神经信息分别传入大脑感觉皮层的不同区域。为了还原这些物体、场景和交流的完整信息以便大脑能够理解与整合储存，大脑皮层神经元通过其交互联系形成信息整合与储存单元，这些整合与储存的信息是认知过程和情感反应的基础。已经发现大脑皮层完成信息整合与储存的基本单元是联合记忆细胞 。这些联合记忆细胞不仅能够整合储存生理信息 ，也能整合储存应激恐惧信息 . 澄清生理性和病理性联合记忆细胞的工作原理对于选择性地维持生理信息的记忆和抹去病理信息具有重要意义。

精神分裂症是最为严重的精神障碍之一，既包括以幻觉、妄想为代表的 “ 阳性症状 ” ，也包括社会退缩、快感缺失等 “ 阴性症状 ” ，并常伴有显著的认知障碍【1】。研究表明，遗传易感与不良环境（尤其是社会应激）相互作用，是疾病发生的重要原因之一。在分子层面，经典的 “ 多巴胺假说 ” 认为，中脑 — 边缘和中脑 — 皮层多巴胺能通路功能失衡，是精神分裂症的重要病理基础【2】。以多巴胺 D2 受体（ D opamine receptor D2 ， DRD2 ）为靶被广泛应用数十年，但 D2 受体 如何通过神经 细胞环路 介导 精神分裂行为 缺乏 研究 。 联合 记忆神经元（ A ssociative memory neurons ）概念为理解复杂心理表征提供了新的视角【3-4】 。 联合 记忆神经元 家族中的恐惧记忆细胞 是否参与应激相关的精神分裂样病理行为 有待系统阐明。

本文 的研究 聚焦于 社会应激如何通过多巴胺 D2 受体，在前额叶为中心的多皮层 脑区 环路中招募 恐惧性联合 记忆神经元，编码恐惧记忆和精神分裂 样 行为 。

近日，Molecular Psychiatry发表了题为Associative memory neurons are recruited in PFC-centered circuits to encode schizophrenia-like behavior by dopaminergic receptor-II的文章，研究者利用小鼠住民/入侵者（ resident/intruder ）社会应激范式，构建了同时表现恐惧记忆，以及焦虑、抑郁和精神分裂样行为的动物模型。通过行为学测试、人工智能行为识别、病毒神经示踪、电生理记录和分子干预等技术，发现 社会应激 通过 多巴胺 D2 受体调控的 m PFC 为 中心 恐惧性联合 记忆神经元 环路的形成 ， 进而介导 恐惧记忆与精神分裂样行为 ， 为选择性地抹去恐惧记忆细胞和缓解精神分裂症提供新策略。

研究采用经典 resident/intruder 社会挫败范式 ，模拟长期人际冲突与社会暴力，并用多种行为学测试评估应激后小鼠的情绪和认知。社会互动测试中，应激“入侵者”明显回避曾攻击自己的 CD1 住民，形成针对特定个体的情境化恐惧记忆；高架十字迷宫中更少进入开放臂、更多停留闭合臂，提示焦虑升高。蔗糖偏好与 Y 迷宫结果提示快感缺失、对同伴兴趣 下降和社会退缩。 精神分裂样“阳性症状”方面 ，改良前脉冲抑制实验显示感觉门控减弱、对声刺激过度反应；在迫害妄想样行为测试中，基于 AI 对背弓角度、震颤频率和运动轨迹的分析发现，即使不再出现攻击者，应激小鼠仍呈现“仿佛面临威胁”的恐惧姿势和运动抑制。说明 单一社会应激可诱导恐惧记忆、焦虑、抑郁及多维精神分裂样表现的综合精神病理表型。

为了揭示社会应激如何重塑皮层间环路，研究团队使用携带不同荧光蛋白的 AAV 腺相关病毒注射到 mPFC 、 AC 和 S1Tr ，追踪各区域轴突投射和突触接触情况。主要发现包括：

在应激小鼠中， S1Tr 与听皮层之间突触投射增强，其向 mPFC 的轴突和突触连接数显著增多 ；反向投射中 mPFC 向 S1Tr 和 AC 的轴突终末与突触数量增加 。结果表明社会应激诱导了 mPFC-AC-S1Tr 之间的双向互联，形成可以在多模态感觉与高级认知之间传递应激信息的“闭合环路”。这提示 应激并非只改变单个脑区，而是促进前额叶与多模态感觉皮层之间新生突触的广泛建立 。

在形态学证据基础上，作者在清醒小鼠 S1Tr 、 AC 和 mPFC 中同步记录电活动，并施加两类刺激：社会攻击时录制的“战斗声音”（ battle sound ）及对被咬躯干部位的痛觉刺激。应激后， AC 和 S1Tr 中，许多原本仅对单一模态反应的神经元转为同时对两种刺激放电，并获得来自 mPFC 及对侧感觉皮层的新突触输入，呈多模态编码，被界定为编码“战斗声—躯体疼痛”的“一级联合记忆神经元”。 mPFC 中也出现对两种刺激皆有反应的神经元，主要接受听觉与体感皮层输入，自发及持续放电水平较高，其活跃度与社会回避、焦虑样、抑郁样及“迫害妄想样”等行为正相关，被视为 将具体感官配对上升为抽象恐惧记忆和类精神分裂表征的“次级联合记忆神经元” 。为探究分子机制，作者在 mPFC 内病毒介导敲低多巴胺 D2 受体（ Drd2 ）。对照组应激后， mPFC 内对两种刺激均有反应的神经元比例升高； Drd2 敲低后，该比例明显下降，神经元多退回单模态或无反应状态，同时感觉皮层中的联合记忆神经元比例和放电强度也减弱，对应恐惧记忆与类精神分裂样行为的缓解，提示 mPFC D2 受体是大规模招募 联合记忆环路的关键“分子开关” 。

为贴近临床用药情境，作者在 mPFC 局部注射多巴胺 D2 受体拮抗剂 Eticlopride （ Eti ）。电生理上，给药前 mPFC 代表性神经元对战斗声和躯干刺激均强烈放电； Eti 后同一细胞自发及诱发放电显著下降， “ 联合记忆 ” 神经元的过度活跃被迅速抑制。行为上，社会回避、焦虑样、抑郁样表现及改良前脉冲抑制缺陷等精神分裂样指标不同程度改善， “ 迫害妄想样 ” 行为（在安全环境中仍保持战斗姿态、过度惊恐等）明显减轻。在 mPFC 敲低 Drd2 时，恐惧记忆与类精神分裂样行为难以建立或显著减弱。由此 构建出 “ 社会应激 → 皮层可塑性 → 恐惧记忆细胞 → 精神分裂样行为 ” 的病理链条 ，并指向 mPFC D2 受体这一可干预的分子靶点。

神经环路变化与心理行为示意图

本文 从细胞到行为的完整 层面， 多手段交叉验证 了 “ 恐惧 记忆 细胞 —PFC 中心环路 — 精神分裂行为 ” 这一因果链。 原创了啮齿类动物被害妄想行为的检测与分析技术；完善了检测分析啮齿类动物幻觉的 PPI 检测技术。需要指出的是， 小鼠 resident / intruder 社会应激模型 旨在研究恐惧记忆相关的 精神分裂样表型， 而未能 覆盖 精神分裂症全谱系。 本研究提示 “ 局部阻断 mPFC D2 信号 ” 可能更精确，但如何在临床上实现区域特异性的调控仍是一大挑战。 未来可 靶向 “ 病理性 联合 记忆神经元 ” 可精准切断错误恐惧联结，保认知、减副作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03388-0

制版人：十一

参考文献

1. Dollfus S, Lyne J. Negative symptoms: History of the concept and their position in diagnosis of schizophrenia.SchizophrRes.2017;186:3 –7.

2. Rummell BP, Bikas S, Babl SS, Gogos JA, Sigurdsson T. Altered corollary discharge signaling in the auditory cortex of a mouse model of schizophrenia predisposition.Nat Commun.2023;14:7388

3. Chen B, Zhang Y, Xiao H, Wang L, Li J, Xu Y, et al. Associative memory cells of encoding fear signals and anxiety are recruited by neuroligin-3-mediated synapse formation.Commun Biol.2024;7:1464 .

4.Zhang Y, Chen B, Li J, Wang L, Xu Y, Wang JH. Auditory cortical neurons are recruited to encode fear signals and anxiety by neuroligin-3-mediated synapse formation.TranslPsychiatry. 2025;15:140 .

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