红红火火！2026年上海交通大学合作再发Cell

了解不同形式细胞死亡的免疫原性是合理的抗肿瘤治疗发展的关键。

2026年1月5日，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊研究员、德州大学西南医学中心唐道林教授、法国索邦大学GuidoKroemer、广州医科大学附属第三医院柳娇研究员等合作在Cell在线发表题为“Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors”的研究论文，该研究确定了抑制铁死亡免疫原性的调节轴。在铁死亡期间，而不是凋亡，铜死亡或坏死性凋亡期间，癌细胞释放谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)，该酶与树突状细胞（DCs）表面的透明带糖蛋白3 （ZP3）结合，激活3 ',5 ' -环腺苷单磷酸(cAMP)-蛋白激酶AMP活化（PRKA）信号级联，抑制糖酵解，损害DCs的成熟和激活，导致T细胞启动缺陷。

破坏GPX4和ZP3之间的相互作用可恢复DC代谢活性并增强抗肿瘤免疫。在临床前模型中，当与化疗、免疫化疗或放疗联合使用时，阻断该途径可改善癌症免疫监视并增强细胞毒性T细胞反应。临床上，在多种实体肿瘤类型中，ZP3的高表达预示着不良预后，而DCs中循环GPX4水平和ZP3表达的升高与一线治疗的耐药相关。这些发现揭示了一种限制肿瘤免疫的免疫抑制危险信号。

另外，2026年1月2日，上海交通大学曹骎及张飞共同通讯在Cell在线发表题为“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究论文，该研究测定了从三例T2D供者手术切除的胰腺中提取的hIAPP原纤维的冷冻电镜（cryo-EM）结构。这些原纤维表现出均匀的形态，包括两个对称的原丝，包含hIAPP残基2-37，并采用Ω形状折叠。胰腺hIAPP原纤维的结构不同于体外形成的原纤维。在胰腺hIAPP原纤维中观察到额外的密度，表明配体结合可能在T2D的发病机制中发挥重要作用。总的来说，该研究揭示了病理性hIAPP原纤维的原子结构，有助于探索T2D的治疗和机制。

细胞死亡的免疫原性决定了死亡细胞激活免疫反应的能力，这对大多数抗癌疗法的疗效至关重要。根据死亡的模式和背景，以及释放或暴露的分子，死亡细胞可以保持免疫沉默或引发强大的免疫激活。与意外细胞死亡不同，受调节的细胞死亡包括几种机制不同的形式，具有独特的免疫和治疗后果。例如，caspase依赖性细胞凋亡通常被认为是非免疫原性的，因为质膜完整性得以保存，限制了损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。尽管如此，在特定条件下，如奥沙利铂化疗诱导的凋亡，凋亡细胞释放DAMPs，如高迁移率组盒1 (HMGB1)，其通过Toll样受体4 （TLR4）激活树突状细胞（DCs），促进CD8+T细胞启动。

受调节的坏死，包括铁死亡、坏死性凋亡和其他溶解形式，通常与DAMPs的释放和炎症免疫激活有关。铁死亡最初是通过小分子筛选发现的大鼠肉瘤病毒原癌基因（RAS）依赖性细胞死亡，是铁依赖性脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）活性丧失的结果。

文章模式图（图源自Cell）

除了肿瘤抑制的潜力，铁死亡致损伤有助于无菌炎症和免疫调节。然而，铁死亡也可以通过多种机制发挥免疫抑制作用。经典的铁死亡激活剂诱导免疫细胞死亡，包括DCs、中性粒细胞和CD8+T细胞，从而破坏免疫反应。此外，铁死亡细胞释放免疫抑制介质，如前列腺素E2 (PGE2)，其抑制CD8+T细胞的活性，尽管这种作用并非铁死亡所独有。

该研究评估了不同死亡方式的免疫原性，包括细胞凋亡、铜死亡、铁死亡和坏死性凋亡。该研究发现由于GPX4的选择性释放，铁死亡表现出相对较弱的免疫原性。细胞外GPX4通过与DCs上的透明带糖蛋白3 （ZP3）结合，从而损害抗原呈递并抑制T细胞活化，从而起到免疫抑制作用。破坏GPX4-ZP3相互作用恢复DCs代谢并增强铁死亡诱导的抗肿瘤免疫。临床上，ZP3高表达预示预后不良，血清GPX4升高与治疗耐药相关。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9