AbMole | Angiotensin II血管紧张素Ⅱ在心血管研究中的多元应用

Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ，AbMole，M6240）是一种血管收缩剂，也是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要效应肽。Angiotensin II参与动物的血压调节、水电解质平衡等经典生理过程在科研中Angiotensin II被广泛用于动物心血管疾病模型的构建。

一、Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ）的机理

Angiotensin II（Ang II，AbMole，M6240）是一种八个氨基酸构成的短肽，主要通过激活其受体AT1R和AT2R发挥生物学效应。AT1R属于G蛋白偶联受体家族，广泛分布于心血管系统、肾脏、肾上腺皮质等多种组织器官中。在心血管系统中，Ang II通过结合AT1R介导血管收缩、促进细胞增殖和纤维化等过程。AT2R则在胚胎发育时期表达较高，成年后表达量较低，但在一些病理状态下，如组织损伤、炎症等，其表达可上调。

二、Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ）的科研应用

1.Angiotensin II（Ang II）用于构建动物高血压模型

Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）是一种构建动物高血压模型的重要工具。有研究证实可通过皮下输注Angiotensin II来诱导高血压模型[1]。也有文献是将含有Angiotensin II的渗透泵植入小鼠体内，以持续释放Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ）。例如，12周龄的C57Bl/6J雄性小鼠在植入可释放1.1 mg/kg/24h的Angiotensin II渗透泵2周后，其收缩压在显著升高至165.5±3.9 mmHg，并且这种高血压状态可以持续4周[2]。用上述这种方法可以模拟慢性高血压的病理过程，适用于研究长期高血压对机体的影响。Angiotensin II也可以用于构建大鼠高血压模型。例如，有研究使用渗透泵以1.1mg/kg/24h的剂量持续释放Angiotensin II，成功诱导了大鼠高血压模型[3]。Angiotensin II（Ang II）构建动物高血压模型的主要机理是：在Angiotensin II输注模型中，外源性Angiotensin II（Ang II，AbMole，M6240）直接作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)，增加循环系统和组织中的Angiotensin II水平，从而激活AT1受体，引起血管收缩和钠潴留，导致血压升高[4]；此外，作为一种血管收缩剂，Angiotensin II可通过作用于血管平滑肌细胞上的AT1受体，增加细胞内钙离子浓度，导致血管平滑肌收缩，增加外周血管阻力，从而升高血压[5]；并且Angiotensin II能够通过激活NADPH氧化酶，增加活性氧（ROS）的生成，导致氧化应激，氧化应激可以损伤血管内皮细胞，减少一氧化氮（NO）的生成，从而进一步促进血管收缩和血压升高[6]；此外，氧化应激还可能通过激活多种信号通路，如ERK1/2-STAT3信号通路等，参与高血压的发展[7]。

2.Angiotensin II（Ang II）用于构建动物主动脉夹层模型

Angiotensin II（Hypertensin II，AbMole，M6240）也可用构建模式动物（大鼠、小鼠、兔子等）主动脉夹层模型，一般需要将Angiotensin II与β-氨基丙腈（BAPN，AbMole，M10552）或者高脂饮食联合处理实验动物。其中BAPN可通过饮水给药，Angiotensin II则一般为皮下输注[8]。Angiotensin II诱导主动脉夹层的机制主要包括以下几点：Angiotensin II可诱导氧化应激并进一步激活炎症信号通路，如NF-κB，促进炎症因子的释放，导致血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转化和功能紊乱。BAPN则可抑制赖氨酸氧化酶，破坏胶原蛋白和弹性蛋白的交联，导致细胞外基质的降解，从而增加主动脉壁的脆弱性。最后Angiotensin II诱导的高血压可增加主动脉壁的剪切力，促进主动脉夹层的形成。

3.Angiotensin II（Ang II）用于其它心血管疾病的研究

Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ，AbMole，M6240）还可用于其它心血管疾病的研究。Angiotensin II可促进心肌细胞肥大、细胞外基质重塑以及炎症反应。例如，有研究表明Angiotensin II可以通过激活AT1受体，促进心肌细胞的增殖和迁移，导致心肌肥大和纤维化[9]。此外，Angiotensin II还与动脉粥样硬化和血管老化等心血管疾病的发生发展密切相关[10]。

4.其它

Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ，Ang II，AbMole，M6240）也是研究感染性休克动物模型的经典生物活性分子。Angiotensin II的作用机制包括对血管收缩和炎症反应的调节。尽管内源性Angiotensin II水平在感染性休克中通常会升高，但其受体（如AT1受体）的表达可能会因炎症因子（如TNF-α）的作用而下调，导致对Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ）的反应性降低。外源性输注Angiotensin II可以克服这一问题[11]。此外，Angiotensin II可以通过增强髓系细胞的信号传导，提高细菌清除能力。Angiotensin II还可以调节T细胞的活化和分化，影响自身免疫疾病（如类风湿关节炎）的发生和发展。

三、范例详解

1.Acta Pharmacol Sin. 2024 May;45(5):975-987.

香港中文大学的实验人员在上述论文中研究了内皮细胞中的Orai1通道在正常血压和高血压小鼠颈总动脉的内皮依赖性收缩（Endothelium-Dependent Contraction, EDC）中的作用。研究通过多种实验方法，揭示了Orai1在调节EDC中的重要性，并探讨了其在高血压状态下的变化。实验人员首先通过渗透泵输注Angiotensin II（1.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）来建立高血压小鼠模型。通过在颈总动脉和主动脉段上施用乙酰胆碱（ACh）来诱导EDC，并使用特定的Orai1抑制剂（如AnCoA4和YM58483）来评估Orai1在EDC中的作用。最后通过张力测量、Ca²⁺浓度测量、免疫印迹（Western blotting）、免疫荧光染色和酶联免疫分析等实验，成功证明了Orai1在正常血压和高血压小鼠的EDC中都起着重要作用。Orai1抑制剂显著减少了ACh诱导的EDC，表明Orai1参与了EDC反应。由AbMole提供的Angiotensin II（Ang II，血管紧张素Ⅱ，AbMole，M6240）在本文中用于建立高血压小鼠模型[12]。

图1. Orai1 participates in ACh-induced EDC in carotid arteries of L-NNA-induced hypertensive mice[12].

2.BMC Cardiovasc Disord. 2024 Feb 14;24(1):106.

青岛大学附属医院的科研人员在该文章中研究了Sacubitril对血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和迁移的抑制作用及其机制；并探讨了Notch信号通路和ERK1/2通路在Sacubitril抑制VSMCs增殖中的作用。在实验中科研人员发现Ang II显著增加了VSMCs的增殖和迁移，以及PCNA、MMP-9、Notch1、Jagged-1和p-ERK1/2的表达；而Sacubitril显著减少了Ang II诱导的VSMCs增殖和迁移，并降低了上述基因和蛋白的表达；在上述文章中，来自AbMole的Angiotensin II（Ang II，血管紧张素Ⅱ，AbMole，M6240）被用作刺激VSMCs增殖和迁移的诱导剂[13]。

图2. The effect of Entresto on VSMCs proliferation stimulated by AngII[13]

参考文献及鸣谢

[1] N. Kawada, E. Imai, A. Karber, et al., A mouse model of angiotensin II slow pressor response: role of oxidative stress, Journal of the American Society of Nephrology : JASN 13(12) (2002) 2860-8.

[2] N. Gletsu, T. N. Doan, J. Cole, et al., Angiotensin II-induced hypertension in mice caused an increase in insulin secretion, Vascular pharmacology 42(3) (2005) 83-92.

[3] I. Vaněčková, Z. Dobešová, J. Kuneš, et al., The effects of repeated delivery of angiotensin II AT(1) receptor antisense on distinct vasoactive systems in Ren-2 transgenic rats: young vs. adult animals, Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension 35(7) (2012) 761-8.

[4] H. E. Yim, K. H. Yoo, Renin-Angiotensin system - considerations for hypertension and kidney, Electrolyte & blood pressure : E & BP 6(1) (2008) 42-50.

[5] M. Yasujima, K. Abe, H. Aoyagi, et al., Effects of 1-sarcosine-8-isoleucine-angiotensin II on blood pressure and plasma renin activity in various types of hypertension, The Tohoku journal of experimental medicine 116(3) (1975) 277-83.

[6] Y. Wang, I. S. Panicker, J. Anesi, et al., Animal Models, Pathogenesis, and Potential Treatment of Thoracic Aortic Aneurysm, International journal of molecular sciences 25(2) (2024).

[9] N. He, Q. H. Gong, F. Zhang, et al., Evodiamine Inhibits Angiotensin II-Induced Rat Cardiomyocyte Hypertrophy, Chinese journal of integrative medicine 24(5) (2018) 359-365.

[10] S. Crunkhorn, Atherosclerosis: Haematopoietic mutation promotes atherogenesis, Nature reviews. Drug discovery 16(3) (2017) 166.

[11] Fortunato Senatore, Pitchai Balakumar, Gowraganahalli Jagadeesh, Dysregulation of the renin-angiotensin system in septic shock: Mechanistic insights and application of angiotensin II in clinical management, Pharmacological research 174 (2021) 105916.

[12] X. Li, Z. C. Lei, C. Y. Lo, et al., Endothelial cell Orai1 is essential for endothelium-dependent contraction of mouse carotid arteries in normotensive and hypertensive mice, Acta pharmacologica Sinica 45(5) (2024) 975-987.

[13] C. Xu, N. Zhang, H. Yuan, et al., Sacubitril/valsartan inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells through notch signaling and ERK1/2 pathway, BMC cardiovascular disorders 24(1) (2024) 106.