Sci Rep丨TBI急救新思路：老药比哌立登的逆袭！科学家揭示比哌哌立登多靶点神经保护机制

创伤性脑损伤（TBI）仍是导致发病率和死亡率居高不下的主要原因，目前尚无有效治疗方法。

基于此，2025年12月29日，圣保罗联邦大学生理学系神经生理学实验室Beatriz M. Longo研究团队在Scientific Reports杂志发表了“Effects of acute biperiden treatment following traumatic brain injury in male rats”揭示了雄性大鼠创伤性脑损伤后急性比哌立登治疗的效果。

比哌立登是一种抗胆碱药物，已知能调节神经可塑性并减轻兴奋性毒性。本研究在中度创伤性脑损伤（TBI）的大鼠模型中，于伤后6小时开始给予比哌立登并在24小时后评估其效果。与生理盐水组相比，比哌立登治疗显著减少了变性神经元，降低了血液和脑组织中总Tau蛋白（T-tau）和神经丝轻链（NfL）等神经损伤标志物水平，同时抑制了星形胶质细胞过度活化并帮助小胶质细胞维持分支形态、向保护性表型转化。比哌立登明显减轻了神经炎症和结构性损伤。这些发现表明，比哌立登在TBI早期具有多靶点神经保护作用，有望成为一种有潜力的急性期干预药物。

图一 中度创伤性脑损伤的验证

在对TBI模型进行参数标准化后，本研究确定最佳冲击压力为 1.78–2.86 atm，冲击角度为 17°-18°，该参数基于预实验确立能稳定诱导TBI。

损伤后即刻通过翻正反射测试评估神经功能，结果显示 TBI 组急性神经功能受损。随后进行为期三天的复合神经评分（术前一日、术后当日及术后一日），重复测量分析显示：运动功能随时间恶化且受处理方式影响。术后当日功能已下降，术后一日进一步加重；组间差异在术后一日显现，TBI+生理盐水组表现最差，显著劣于假手术组；比哌立登治疗组虽略有改善。

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此外，脑损伤体积在各组间差异显著：TBI+生理盐水组损伤最大，而比哌立登治疗组的损伤体积明显减小，提示其具有一定的神经保护作用。

图二 比哌立登降低TBI后T-tau与NfL水平

为了评估TBI相关的血液生物标志物，研究使用超灵敏的SIMOA技术检测了血浆中四种神经损伤蛋白：总Tau（T-tau）、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）。

结果显示：T-tau 和 NfL 在各组间存在明显差异。TBI+生理盐水组的 T-tau 水平显著高于所有其他组（包括两个假手术组和TBI+比哌立登组）；其 NfL 水平也显著高于接受比哌立登治疗的TBI组。而 GFAP 和 UCH-L1 在各组之间 没有显著差别。

这说明，比哌立登治疗能有效降低TBI后升高的T-tau和NfL水平，提示其可能减轻轴突损伤和神经元变性；但对星形胶质细胞或泛素系统相关标志物（GFAP、UCH-L1）影响不大。

图三 比哌立登减轻TBI后星形胶质细胞增生与异常活化

研究人员评估了大脑皮层和海马CA1区域的星形胶质细胞（通过GFAP标记）的数量以及它们的整合光密度（反映整体激活强度）。结果显示，在这两个脑区，各组之间的整合光密度没有明显差别，说明星形胶质细胞的整体“染色强度”或蛋白表达水平变化不大。

但在皮层星形胶质细胞数量方面差异显著：接受生理盐水处理的TBI大鼠（TBI-SAL组）明显比其他三组拥有更多的星形胶质细胞。这表明创伤本身引发了明显的胶质增生（即星形胶质细胞数量增加），而比哌立登治疗能有效抑制这一反应。

为了进一步了解星形胶质细胞的活化状态，研究还分析了皮层中单个星形胶质细胞的分支数量和分支长度。结果发现：TBI-SAL组的星形胶质细胞分支更多，这是反应性星形胶质细胞的典型特征（从静息态转变为“肥大”活化态）；但同时，它们的分支更短，提示结构紊乱、功能受损，可能与炎症或损伤环境有关。

相比之下，假手术组的星形胶质细胞分支较少但更长，形态更接近正常静息状态；而比哌立登治疗的TBI组在数量和形态上都更接近假手术组，说明该药物不仅减少了胶质增生，还帮助维持了星形胶质细胞更健康的形态结构。这些结果共同表明，比哌立登能够缓解TBI引起的星形胶质细胞异常活化，具有潜在的抗神经炎症和神经保护作用。

图四 比哌立登维持TBI后小胶质细胞的分支复杂性

研究人员采用骨架分析法对大脑皮层和海马CA1区的小胶质细胞数量及其形态（包括分支数量和分支长度）进行了评估。结果显示，在这两个脑区，各组之间的整合光密度（反映整体标记强度）没有显著差异。

在皮层小胶质细胞数量方面，组间存在明显差别：假手术+比哌立登组的小胶质细胞数量显著高于假手术+生理盐水组和TBI+生理盐水组，提示比哌立登可能在无损伤状态下轻微促进小胶质细胞的基线存在或存活。

在形态学分析中，各组小胶质细胞的分支数量差异显著：TBI+生理盐水组的分支数量明显少于两个假手术组以及TBI+比哌立登组。这表明创伤导致小胶质细胞从静息态（多分支）向活化态（少分支、变形虫样）转变，而比哌立登治疗有助于维持其更接近正常、具有更多分支的形态，暗示其可能促进小胶质细胞保持神经保护性表型。

不过，在平均分支长度方面，各组之间未观察到显著差异，说明药物或损伤主要影响分支的“复杂度”（数量），而非单个分支的延伸能力。

综上，比哌立登不仅影响小胶质细胞的数量，更重要的是能缓解TBI引起的分支简化，帮助维持其健康、监测型的形态特征，进一步支持其在急性期发挥抗炎和神经保护作用的潜力。

总结

本研究揭示比哌立登在TBI急性期具有神经保护潜力，通过抑制神经炎症和兴奋性毒性，减轻神经元损伤和胶质异常活化，为TBI早期干预提供了新策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41598-025-28575-5

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