补体抑制剂如何保护NMJ？从补体在MG病理机制中的作用寻找答案

在乙酰胆碱受体抗体阳性（AChR Ab+）的全身型重症肌无力（MG）中，补体的过度激活一直被认为是主要病理驱动因素[1]。近年来，随着补体抑制剂类药物在临床中的广泛应用，深入了解补体在AChR-Ab+ MG中的作用至关重要。本文将深入讨论补体在AChR-Ab+ MG 病理机制中的最新发现。

AChR结构及MG致病机制

受体结构

乙酰胆碱受体（AChR）为异源五聚体，包含2个α亚基，1个β、δ及γ亚基（胎儿型）或ε亚基（成人型）。分布于神经肌肉接头的突触后膜上，是乙酰胆碱介导肌肉纤维动作电位的关键受体[1]。

抗体靶点

MG中的抗AChR抗体大多为多克隆抗体，至少一半针对AChR-α亚基N端的主要免疫原区（MIR）。MIR是依赖构象的抗原表位，抗-MIR抗体可通过结合相邻受体的α亚基促进AChR聚集[1]。

某些抗AChR抗体直接结合于受体的关键部位，阻断ACh与AChR结合，抑制神经冲动正常传导，影响肌肉收缩，进而导致肌肉无力和疲劳。抗 AChR 抗体还可使 AChR 通道关闭减慢，导致 AChR 脱敏，并形成异常的微弱的终板电流，这一电流不足以达到引发肌纤维动作电位的阈值，从而影响肌肉收缩[1]。

事实上，大多数 MG 自身抗体并不阻断 ACh 与其结合位点的结合。研究发现，处于缓解期的 MG 患者的抗体水平可能更高，而重症患者则主要是由于AChR 丢失以及接头褶破坏。

抗 AChR 自身抗体及其二价 F(Ab′)2 片段具有调节而非阻断 AChR 的能力，MG 中的抗原调节活性与抗体滴度相关。自身抗体通过与 MIR 结合并诱导 AChR 交联，加速了 AChR 的自然降解周期，随后自身抗体-受体复合物被内化并经溶酶体降解，因此减少了神经肌肉接头处的 AChR 密度[1]。

阻断型与结合型MG抗体究竟是与具有较高或较低激动剂亲和力的不同乙酰胆碱受体位点结合，以及这两类抗体是否通过协同作用对乙酰胆碱受体产生功能性影响，仍有待进一步研究明确[1]。

补体介导的MG病理机制过程

有研究评估了AChR-Ab+ MG患者血浆和活检组织中补体活化产物及调节因子的水平，并证实了补体系统激活是AChR-Ab+ MG病理过程中的关键[1]。

图1 AChR-Ab+全身型重症肌无力中的补体系统

在MG患者中，补体系统可以通过多种途径被激活，从而导致神经肌肉接头的损伤。在经典途径（CP）中，C1q可以与附着在AChR上的自身抗体结合，或者与神经肌肉接头处存在的免疫复合物结合。无论是自发的还是由免疫复合物触发的C3水解，都会进一步激活旁路途径（AP）。经典途径的激活会导致肌膜被C4b和C3b覆盖。C4b和C3b是携带CR1和CR2的淋巴细胞的强效激活剂，这会进一步加剧免疫反应。无论是通过经典途径还是旁路途径，都会释放C3a（C3裂解产物）和C5a（C5裂解产物）。这些裂解产物可以与带有C3a和C5a受体的免疫细胞相互作用，进一步引发炎症反应。经典途径和旁路途径都会参与膜攻击复合物（MAC）的形成。MAC由C5b、C6、C7、C8和C9组成，是导致神经肌肉接头损伤的关键因素[1]。

限制补体激活与降低AChR Ab滴度以抑制MG

补体抑制剂治疗的优势

• 选择性阻断破坏性通路：选择性阻断补体系统的破坏性终端通路，同时保留上游补体机制，可以确保生理上补体系统对抗感染的保护作用，并可能有助于MG中免疫复合物的清除。C3 的激活可通过 CR1 受体细胞介导免疫复合物清除，辅助其溶解以防止沉淀，而沉淀的免疫复合物（尤其是 IgG1 或 IgG3 抗体形成的）对多种组织都有病理影响，可在实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）和人类退化的接头褶中检测到，部分 MG 患者在肢体肌肉终板处也检测到了IgG、C3 和 C9 [1]。

• 减少对免疫抑制的需求：真实世界研究表明，接受补体 C5 抑制剂治疗的 AChR-Ab+ gMG 患者症状持续改善，并减少了对糖皮质激素的需求[1]。

与其他治疗方法的比较

血浆置换可从血清中清除 MG 自身抗体，对危象的症状缓解至关重要，但疗效短暂（约 6 周），症状在自身抗体水平恢复到基线时复发[2]。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）及其他免疫抑制疗法，如糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，可调节自身抗体水平并间接调节补体依赖性损伤，但无法阻断残留的自身抗体结合神经肌肉接头，也无法抑制抗体非依赖性的替代通路的潜在激活，且对替代通路激活无效[3]。

特殊情况

• 补体激活机制：在血清抗体阴性的MG患者中，可能的原因并非是患者体内产生了自身抗体，而是由于免疫复合物的清除不完全，导致补体系统被激活并引发损伤。此外，也有可能是存在一些尚未被发现的自身抗体，它们靶向神经肌肉接头的突触部位，从而引发疾病。另一种可能性是，目前的抗体检测方法灵敏度不够，无法检测到那些水平较低的循环抗体[1]。

• 补体抑制剂作用机制：针对AChR抗体阳性MG的终末补体通路进行干预，可能在MAC形成之外调控疾病进程。Zilucoplan 以高亲和力特异性结合人补体C5，竞争性抑制C5与C3b的结合，同时阻断C5转化酶对C5的裂解及MAC即C5b9的组装[4]。依库珠单抗可以激活细胞内的抗氧化通路，帮助清除体内的氧化应激产物，减少氧化损伤；还可以促进胆固醇的转移，帮助维持细胞膜的稳定性和功能；通过激活细胞解毒相关的功能通路，减少细胞内炎症介质（如白三烯）的产生[5]。

结语

补体在 MG 病理学中起着至关重要的作用，特别是MAC的形成，会导致神经肌肉接头的破坏。这种破坏是MG患者出现肌肉无力和疲劳的主要原因之一。C5抑制剂等补体靶向药物能够有效阻断膜攻击复合物的形成，显著减轻神经肌肉接头的炎症和损伤，为部分患者带来持久改善，并减少对糖皮质激素等全身免疫抑制剂的依赖。

参考文献：

[1]Michailidou I, Patsiarika A, Kesidou E, et al. The role of complement in the immunopathogenesis of acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: bystander or key player?. Front Immunol. 2025;16:1526317. Published 2025 Apr 15.

[2]Guptill JT, Juel VC, Massey JM, et al. Effect of therapeutic plasma exchange on immunoglobulins in myasthenia gravis. Autoimmunity. (2016) 49:472–9.

[3]Stascheit F, Chuquisana O, Keller CW, et al. Complement activation profiles in anti-acetylcholine receptor positive myasthenia gravis. Eur J Neurol. (2023) 30:1409–16.

[4]Tang GQ, Tang Y, Dhamnaskar K, et al. Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol. (2023) 14:1213920.

[5]Nelke C, Schroeter CB, Stascheit F, et al. Eculizumab treatment alters the proteometabolome beyond the inhibition of complement. JCI Insight. (2023) 8:e169135.

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