南医大中医药院等揭示中药木香通过调节肠道微生物产生吲哚-3-甲醛抑制M1巨噬细胞极化缓解溃疡性结肠炎

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学中医药学院、广东省情志疾病中西医结合基础研究卓越中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木香通过调节肠道微生物产生吲哚-3-甲醛抑制M1巨噬细胞极化从而缓解溃疡性结肠炎。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Radix Aucklandiae inhibits M1 macrophage polarization to alleviate ulcerative colitis by modulating gut microbial production of indole-3-aldehyde

背景

木香是一种用于治疗溃疡性结肠炎（UC）的中药，但其作用机制尚不清楚。

目的

本研究旨在从调节肠道菌群和M1巨噬细胞极化的角度阐明木香治疗UC的作用机制 。

研究设计

通过体内实验，在UC小鼠中研究木香的作用，并辅以使用RAW264.7细胞的体外研究。

方法

采用3%葡聚糖硫酸钠诱导小鼠UC模型，并用木香进行治疗。治疗后评估组织病理学变化和结肠黏膜炎症。采用免疫荧光染色检测结肠组织中M1巨噬细胞的变化。采用16S rRNA测序分析检测粪便中的肠道菌群。采用代谢组学测定粪便中色氨酸代谢物的水平。为评估吲哚-3-甲醛（I3A）的作用，同时使用了UC小鼠模型和RAW264.7细胞模型。采用RT-PCR定量检测TNF-α、IL-6、IL-1β及芳烃受体（AHR）的mRNA水平。采用表面等离子共振技术评估I3A与AHR的结合情况。

结果

木香改善了小鼠的溃疡性损伤，降低了结肠组织中的炎性细胞因子水平，并减少了M1巨噬细胞水平。木香还调节了肠道菌群的组成和色氨酸代谢物的水平。木香及其主要成分木香烃内酯和去氢木香内酯，上调了罗伊氏乳杆菌，从而促进了色氨酸代谢物I3A的产生。木香提升的罗伊氏乳杆菌和I3A显著降低了小鼠M1巨噬细胞水平并缓解了UC。此外，I3A直接抑制了M1巨噬细胞极化，并降低了TNF-α、IL-6和IL-1β水平。I3A能够与AHR强效结合，从而激活其信号通路，减少M1巨噬细胞中的炎症反应。

结论

木香能够通过增加肠道罗伊氏乳杆菌介导的I3A产生，抑制M1巨噬细胞的促炎反应，从而治疗UC。

图文摘要

【前言】

溃疡性结肠炎（UC）是一种以反复发作的炎症和溃疡形成为特征的慢性非特异性炎症性肠病，主要累及结肠和直肠的黏膜层。UC的典型症状包括腹泻和腹痛，常伴有黏液、脓液、血便和里急后重感。UC是一种慢性、易复发的疾病，需要长期用药，严重影响患者生活质量。临床上，5-氨基水杨酸（5-ASA）是治疗轻中度UC的首选药物，而免疫抑制剂和生物制剂则用于重度UC；然而，这些药物存在诸多弊端，例如不良反应。最近研究发现UC的发病机制包括肠道菌群失调、免疫紊乱、黏膜屏障损伤以及遗传因素，其中肠道菌群介导的免疫炎症是诱导UC发生的主要因素。因此，调节该通路是治疗UC的重要途径。

UC的发病率与肠道菌群失调密切相关。菌群失衡显著增加了促炎病原菌（如分泌脂多糖的细菌）的富集，同时减少了共生菌群（如产生短链脂肪酸的细菌）。最近研究发现，肠道微生物群通过多种机制参与UC的炎症反应。例如，具核梭杆菌可通过FadA黏附素破坏上皮细胞连接和肠道黏膜屏障。此外，M1巨噬细胞通过多种机制在UC进展中发挥关键作用，包括促炎极化、破坏屏障功能和放大免疫反应。M1巨噬细胞还可诱导杯状细胞丢失，下调MUC2表达，破坏黏液层的保护作用。肠道菌群失调是诱导巨噬细胞活化的关键途径。M1巨噬细胞可通过LPS介导的TLR4/MyD88或NOD2通路被激活，从而促进促炎细胞因子的释放。肠道菌群色氨酸代谢途径（如吲哚衍生物）的紊乱会降低芳烃受体（AHR）的激活，导致黏膜修复受损。此外，CYP1a1和CYP1b1是AHR通路的关键因子。天然小分子可通过调节肠道菌群激活AHR，进而上调CYP1a1和CYP1b1，最终减轻肠道炎症并增强免疫功能。然而，肠道菌群介导的AHR激活在M1巨噬细胞极化过程中的作用仍需进一步阐明。

中药用于治疗UC已有数千年历史。木香的经典理论认为其具有健脾、行气止痛的功效，可有效缓解UC患者的腹泻和腹痛。香连丸由木香和黄连组成，最早记载于1148年中国宋代的《太平惠民和剂局方》。香连丸是治疗UC的经典方剂，而木香是该方剂的重要组成部分。我们先前的研究表明，香连丸可通过诱导Treg分化和抑制M1巨噬细胞极化来恢复UC小鼠的肠道屏障并缓解肠道炎症。然而，木香对UC肠道内M1巨噬细胞极化的影响尚不清楚。木香可通过抑制NF-κB和NLRP3通路调节Th17/Treg平衡以改善UC小鼠。M1巨噬细胞是放大免疫反应（包括诱导Th17/Treg失衡）的关键细胞。最近一项研究发现，木香可靶向M1巨噬细胞的PKM2来缓解UC；然而，该研究未明确具体靶向PKM2的成分。我们先前的研究确定木香烃内酯（CL）和去氢木香内酯（DCL）是木香的主要成分。由于它们水溶性差，这些化合物在结肠组织中的浓度显著偏低，且其绝对口服生物利用度<7%，这可能不足以有效发挥木香的直接抗炎作用。因此，木香是否通过直接抑制M1巨噬细胞来治疗UC值得进一步研究。

总的来说，肠道菌群已被证明是将难吸收药物与肠道炎症调节联系起来的关键媒介。了解肠道菌群介导的色氨酸代谢变化对于调节免疫反应（尤其是M1巨噬细胞）非常重要，而M1巨噬细胞在UC进展中扮演核心角色。因此，我们假设木香通过调节肠道菌群的色氨酸代谢来抑制M1巨噬细胞极化，从而治疗UC。使用UC小鼠模型评估了木香的疗效。采用免疫荧光染色检测结肠组织中M1巨噬细胞水平。采用代谢组学分析检测粪便中色氨酸代谢状态。研究了代谢产物吲哚-3-甲醛（I3A）对UC的影响。此外，还探究了I3A如何抑制M1巨噬细胞极化。

【结果部分】

1.木香能缓解小鼠溃疡性结肠炎的症状。

2.木香能减少溃疡性结肠炎小鼠中极化的M1巨噬细胞。

3.木香可调节溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群失调。

4.木香通过促进罗伊氏乳杆菌的生长来增加吲哚-3-甲醛的产生。

5.SBP治疗对成纤维细胞功能的影响。

6.木香通过罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-甲醛对溃疡性结肠炎及M1巨噬细胞极化发挥调节作用。

7.吲哚-3-甲醛通过激活AHR信号通路减少M1巨噬细胞极化。

【结论与讨论】

木香能够通过抑制M1巨噬细胞极化来改善溃疡性结肠炎。这种抑制作用部分由罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-甲醛水平升高所介导。吲哚-3-甲醛可通过激活芳烃受体，直接抑制M1巨噬细胞的促炎活性。因此，通过木香调节肠道菌群组成（尤其是增加罗伊氏乳杆菌）可能是缓解溃疡性结肠炎炎症的有效策略。本研究强调了吲哚-3-甲醛在调节黏膜炎症中的潜在作用。此外，观察到的肠道菌群组成和巨噬细胞极化的改变，揭示了中药方剂在溃疡性结肠炎治疗中可能发挥疗效的新机制。

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