改善肝转肿瘤免疫抑制微环境！PD-L1/TGF-βRII双抗突围胃癌肝转移患者治疗困境丨奇点深度

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编者按：

受限于肝脏独特的免疫环境，胃癌肝转移患者普遍难以从免疫治疗中获益。本文从机制到临床，系统梳理了肝脏免疫耐受如何削弱免疫治疗疗效，并以RELIGHT研究为基础展示了PD-L1/TGF-βRII双抗瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）给胃癌肝转移患者带来的切实生存获益。二代免疫策略从多维度改善肿瘤微环境，打破传统免疫治疗困境，是未来胃癌肝转移治疗的重要方向。

胃癌是我国高发且高致死性的癌种，肝脏是其最常见的远端转移部位之一，约三分之一的晚期胃癌患者合并肝转移。不可切除的胃癌肝转移（GCLM）患者预后普遍较差，患者生存期显著短于其他转移。即使近年来免疫治疗已经大幅度改变了胃癌的治疗格局，但免疫治疗却对胃癌肝转移患者疗效有限。

肝脏是人体免疫耐受器官之一，其微环境具有显著的免疫抑制特征，肝脏的独特环境成为了限制免疫治疗的关键屏障。如何突破肝脏肿瘤免疫治疗低应答的困境，提升这部分患者的治疗获益，是临床亟待解决的难题。

在RELIGHT研究中（又名SHR-1701-III-307研究），PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α注射液（研发代号：SHR-1701）表现出了对胃癌肝转移患者的独特优势，生存获益与ITT人群相近，体现其可能突破肝转移免疫耐受限制的潜力。本文将系统阐述肝脏免疫微环境如何导致免疫治疗低应答，并探讨二代免疫策略如何攻破这一难题。

肝脏的独特免疫环境限制了免疫治疗效果

胃癌是我国疾病负担最重的癌种之一，2022年中国胃癌新发病例为35.87万，死亡病例为26.04万，占全球总数的约40%[1]。我国胃癌患者中晚期患者占比高，Ⅲ期和Ⅳ期患者占比可达16.28%和26.16%；肝脏是胃癌转移最常见的靶器官，胃癌肝转移在转移性胃癌中占比32.3%[2]。

胃癌肝转移预后较差，生存预后显著低于其他非肝转移患者。免疫治疗也难以应对胃癌肝转移，临床研究结果显示，免疫治疗单药未能改善胃癌肝转移患者的预后，相较化疗或靶向治疗无PFS获益[3]。

其实这也并不是仅限胃癌的困境，既往研究显示，肝转移是胃癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多种实体瘤中免疫治疗效果不佳的共同不良预后因素[4]，而这要归因于肝脏的独特环境。

肝脏长期暴露于肠源抗原，其免疫系统倾向于维持耐受状态，以避免过度炎症反应。肝窦内皮细胞（LSEC）和Kupffer细胞在抗原呈递过程中表达低水平共刺激分子，促进T细胞失能或向Treg分化；肝脏富集的MDSC、Treg等抑制性免疫功能细胞亚群，则进一步强化了免疫抑制环境。[5]

有研究发现，肝转移灶会虹吸循环中激活的CD8⁺ T细胞、诱导其凋亡。临床研究数据也显示，肝转移患者外周T细胞数量减少、多样性和功能减退。[6]

肝转移灶会虹吸并消除抗原特异性CD8⁺ T细胞，导致免疫抑制[6]

此外，肝脏产生的转化生长因子-β（TGF-β）等可溶性细胞因子也是不可忽视的重要因素。在肿瘤的发生发展中，TGF-β可通过促进上皮间质转化（EMT）、血管生成、转移及免疫逃逸等机制，促进肿瘤进展[7]。

在肝脏环境中，TGF-β同样抑制T细胞增殖和活化，促进效应T细胞向Treg转化，并通过其他一系列复杂的免疫细胞互作网络构筑了免疫抑制环境。，就发现了TGF-β在肝转移灶中损害抗肿瘤免疫的新机制，TGF-β不仅直接阻止T细胞浸润肿瘤，还能诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）抑制T细胞增殖，足见TGF-β在肝脏的免疫抑制环境中扮演重要角色[9]。

TGF-β在肝脏肿瘤中有复杂的免疫抑制作用[9]

TGF-β是肝脏免疫抑制环境的关键，反之，TGF-β也可以成为突破胃癌肝转移治疗困境的突破口。

解决胃癌肝转移困境的曙光

胃癌肝转移目前尚无特定治疗方案，各大指南普遍推荐常规免疫治疗联合化疗/靶向治疗。但如前所述，肝脏的特殊免疫环境限制了免疫治疗对胃癌肝转移患者的疗效，临床研究数据显示，免疫治疗单药难以改善胃癌肝转移患者的生存。

二代免疫的出现，为突破胃癌肝转移困境提供了更好的选择。瑞拉芙普α注射液同时抑制PD-L1和TGF-β，双重激活、协同增效，能更好地促进CD8⁺ T细胞增殖和激活，提升抗肿瘤活性。

RELIGHT临床试验结果显示，被视为难治性人群的胃癌肝转移患者生存获益与ITT人群相当。2025 ESMO IO上公布的分析结果显示，胃癌肝转移患者mOS显著提升（16.8 vs 10.3个月，HR 0.46），患者死亡风险降低54%；ITT人群mOS改善幅度相近（15.8 vs 11.2个月，HR 0.66），患者死亡风险降低34%[10]。

2025年ESMO IO大会公布的一项网状Meta分析数据显示，针对胃癌肝转移，在8种HER2阴性晚期GC/GEJC一线治疗方案中，瑞拉芙普α注射液联合化疗表现出了更佳生存获益趋势，可作为HER2阴性晚期GC/GEJC肝转移患者的首选治疗方案[11]。

在胃癌肝转移患者中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）联合化疗较其他方案具有更佳生存获益趋势

根据2025 ASCO GI发布的最新数据，替雷利珠单抗联合化疗治疗胃癌肝转移患者，mOS仅延长1个月（13.9 vs 12.9个月，HR 0.77）[12]，相较之下瑞拉芙普α注射液联合化疗mOS获益可达6.5个月（16.8 vs 10.3个月，HR 0.46）。这两项研究虽非头对头比较，但也足见二代免疫在胃癌肝转移患者中的优势。

在胃癌肝转移患者中，替雷利珠单抗联合化疗（下）和瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）联合化疗（上）的OS改善趋势

考虑到胃癌肝转移患者长期用药易出现肝功能障碍影响预后，药物安全性显得尤为重要。瑞拉芙普α注射液整体安全性良好，不良反应与安慰剂相当（≥3级TRAE发生率59.0% vs 62.6%）仅增加3.6%，并表现出了潜在的骨髓保护作用，治疗组较对照组血小板计数降低患者减少9%，中性粒细胞计数降低患者减少10%，白细胞计数降低患者减少11%。

小结

胃癌肝转移是我国胃癌治疗中最具挑战性的临床难题之一，肝脏独特的免疫耐受微环境使得传统免疫治疗难以发挥应有疗效。肝脏长期暴露于肠源抗原并形成的耐受性生态、肝转移灶对CD8⁺ T细胞的耗竭效应、以及TGF‑β主导的多层级免疫抑制网络，共同构成了限制免疫检查点抑制剂疗效的核心屏障。

作为驱动肝脏免疫抑制的关键因子，TGF‑β成为突破胃癌肝转移免疫治疗困境的重要靶点。瑞拉芙普α注射液通过同时阻断PD‑L1与TGF‑β信号，实现双通路解除免疫抑制，RELIGHT研究对胃癌肝转移这一免疫难治人群展现出与ITT人群相当的生存获益，并在多项分析中呈现出优于其他一线治疗方案的OS改善。

这些证据提示，二代免疫策略有望重塑胃癌肝转移的治疗格局，为长期被免疫治疗忽视的胃癌肝转移患者带来新的生存希望。随着更多机制研究与临床证据的积累，靶向TGF‑β的联合免疫策略或将成为胃癌肝转移治疗的重要方向。

参考文献：

[1] International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2022: Global Cancer Observatory [Internet]. Lyon, France: IARC; 2024 Feb 8. Available from: https://gco.iarc.who.int/today

[2] Chen Y, Jia K, Xie Y, Yuan J, Liu D, Jiang L, Peng H, Zhong J, Li J, Zhang X, Shen L. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025 Apr 15;18(1):42. doi:10.1186/s13045-025-01698-y.

[3] Liang H, Li Z, Huang Z, Wu C, Qiu Y, Liang Y, Chen X, Li F, Xu Z, Li G, Liu H, Zhao L. Prognostic characteristics and clinical response to immunotherapy targeting programmed cell death 1 for patients with advanced gastric cancer with liver metastases. Front Immunol. 2022 Sep 21;13:1015549. doi:10.3389/fimmu.2022.1015549.

[4] Tian BW et al. Effect of liver metastasis on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a systemic review and meta-analysis. Clin Exp Metastasis. 2023;40:255–287.

[5] Liu D, Li M, Liang Y, Xu F, Li R, Sun Y. Immune microenvironment regulation and clinical immunotherapy strategies of metastatic liver cancer. Front Immunol. 2025 Sep 8;16:1633315. doi:10.3389/fimmu.2025.1633315.

[6] Yu J, Green MD, Li S, Sun Y, Journey SN, Choi JE, Zhang L, Nerbonne A, Liu X, Kryczek I, Sun D, Wei S, Szeliga W, Li W, Li J, Li Q, Zhang H, Zou W. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage‑mediated T cell elimination. Nat Med. 2021 Jan;27(1):152‑164. doi:10.1038/s41591‑020‑1131‑x.

[7] Himani, Kaur, C., Kumar, R. et al. Targeting TGF-β: a promising strategy for cancer therapy. Med Oncol 42, 142 (2025). https://doi.org/10.1007/s12032-025-02667-8

[8] Henriques A, Salvany-Celades M, Nieto P, et al. TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1+ macrophages. Nat Genet. Published online November 7, 2025. doi:10.1038/s41588-025-02380-2

[9] Chen J, Gingold JA, Su X. Immunomodulatory TGF‑β signaling in hepatocellular carcinoma. Trends Mol Med. 2019 Nov;25(11):1010‑1023. doi:10.1016/j.molmed.2019.06.007.

[10] 243MO. Peng Z, Wang J, Zhang Y, Li H, Zhao Q, Zhu X, Wei S, Yang W, Yao J, Zhang M, Xie L, Zhang X, Zhao P, Hu C, Zhang J, Shen L. SHR-1701 plus CAPOX for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with high-risk features: Results from a phase III study [poster]. Presented at: ESMO Immuno-Oncology Annual Congress; 2025 Dec 11; Geneva, Switzerland.

[11] Gao H, Feng Y, Wang Y, Yu D, Peng Z, Shen L.Efficacy and safety of first-line treatments in HER2-negative advanced gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A systematic review and Bayesian network meta-analysis.In: ESMO Immuno-Oncology Congress; 2025; London, UK. Poster No.: 320eP.

[12] Qiu M‑Z, Luo H‑Y, Wang F‑H, Wang F, He M‑M, Xu S, Pan X, Xu R‑H. Tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first‑line treatment in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma patients with/without peritoneal or liver metastases: A post hoc analysis of the RATIONALE‑305 study. Poster presented at: 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; January 23–25, 2025; San Francisco, CA. Poster 414.

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