Caner Immunol Res丨周鹏辉团队揭示抗肿瘤免疫治疗新机制

以 免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint inhibitors, ICIs ） 为代表的抗肿瘤免疫治疗 已在多种肿瘤中展现出显著疗效 ，但仍面临耐药的发生【1】。 现有研究认为， 肿瘤代谢重编程 是 肿瘤细胞 抵抗免疫攻击的重要方式，其中 胆固醇代谢异常不仅 促进 肿瘤 细胞 生长，还可抑制抗肿瘤免疫反应【2】。 但免疫治疗是否调控肿瘤 细胞 胆固醇代谢， 目前 尚不清楚。

近日，中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授团队在Cancer Immunology Research杂志发表了题为Immunotherapy Inhibits Tumor Cholesterol Synthesis via theIFN-γ-ΙRF1-SREBF2Axis的文章，深入研究了免疫治疗是否以及如何调控肿瘤细胞胆固醇代谢。通过研究发现，免疫治疗可以通过IFN-γ-ΙRF1-SREBF2轴抑制肿瘤细胞胆固醇合成，从而抑制肿瘤进展。

该团队首先通过 RNA-seq 技术比较了接受和不接受免疫治疗肿瘤组织中基因表达 水平的差异 。结果显示，和代谢相关的信号通路得到了显著富集，其中胆固醇代谢差异最为显著。作者进而 通过分析胆固醇代谢相关基因表达水平以及检测肿瘤组织胆固醇含量的方法，在多种小鼠肿瘤模型以及临床样本数据库中进一步证实了免疫治疗抑制胆固醇合成的 结论。

为了进一步明确免疫治疗调控胆固醇合成的具体机制。该团队通过细胞因子筛选的方法，明确了 IFNg 是免疫治疗调控胆固醇合成的主要效应因子。并通过分子生物学方法进一步证实 IFNg 通过下游 IRF1 ，在转录水平直接抑制负责胆固醇合成的重要转录因子 SREBF2 的表达，从而抑制胆固醇合成。

现有研究认为他汀类药物通过抑制 HMG-CoA 还原酶，减少胆固醇合成， 抑制肿瘤进展【3】。该研究团队进一步思考，免疫治疗抑制胆固醇合成的机制不同于他汀类药物，免疫治疗能否进一步增加肿瘤细胞对他汀类药物的敏感性？研究团队进一步通过基因编辑以及小分子抑制剂的方法抑制 SREBF2 的表达，并与他汀类药物联用。结果显示，抑制 SREBF2 可以显著增强 肿瘤细胞对他汀类药物的敏感性 ，产生协同抗肿瘤作用 。此外，研究团队也通过 CD8 T 细胞清除实验证实，这种联合作用直接作用于肿瘤细胞，而不是 T 细胞。

综上所述，该研究揭示了免疫治疗发挥抗肿瘤作用的新机制 ，并提出调控肿瘤代谢是提高免疫治疗疗效、克服免疫耐药的有效策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-25-0242

周鹏辉教授长期从事肿瘤免疫学和免疫治疗转化研究。通过揭示免疫系统和肿瘤互作模式，鉴定肿瘤特异性 T 细胞，并对 T 细胞进行系统性改造，建立高效的细胞治疗新方法。研究成果发表于 Nature ， Cell ， Cell Research ， Cancer Research ， Caner Immunology Research 等杂志。其中 4 项研究成果开展了临床试验。该课题组欢迎对肿瘤细胞治疗感兴趣的学生及博后加入。

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制版人：十一

参考文献

1. Restifo NP, Smyth MJ, and Snyder A. Acquired resistance to immunotherapy and future challenges.Nature Reviews Cancer.2016;16(2):121-6.

2. Tsai CH, Chuang YM, Li X, Yu YR, Tzeng SF, Teoh ST, et al. Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion.Cell Metabolism.2023;35(1):118 133.e7.

3 . Kristoff TJ, Evans S, Nayi P, Abousaud M, Steuer C, Shin D, et al. 489 Statin drugs augment tumor response to anti-PD-1 immune check point blockade in head and neck cancer patients.Journal forImmunoTherapyof Cancer.2023;11(Suppl 1): A551.

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