Sci Adv丨肖俊宇研究组揭示FcRL5受体识别 IgG的分子机制

免疫球蛋白，也称为抗体，是 体液 免疫反应的 核心 组成部分。人体中 免疫球蛋白可分为 五类 ： IgM 、 IgD 、 IgG 、 IgE 和 IgA 。在先前的研究中，北京大学肖俊宇研究组对 IgM 、 IgA 和 IgE 的分子机制进行了深入研究，阐明了它们的组装机制 及其 与受体或病原体蛋白 的 相互作用机制，为理解 这些抗体 的功能提供了新的视角【1-6】。

IgG 是人类血清中含量最 高 的抗体， 其 Fc 区域 能够 与多种效应分子相互作用，包括 FcγR 、 C1q 、 FcRn 和 TRIM21 ，从而介导 吞噬 作用 、细胞毒性、转胞吞作用、延长抗体半衰期 ， 以及通过蛋白酶体 清除被抗体 包被的病原体 等 多种 功能【7】。 深入 理解 IgG - Fc 与这些效应分子的作用机制，为治疗性抗体的设计与优化提供了重要依据【8】。

FcRL5 （也称 FcRH5 或 IRTA2 ）属于 Fc 受体样家族 （ Fc receptor-like family ），与经典 FcγR 具有结构同源性【9】。 FcRL5 是该家族中最大的成员，包含 9 个 Ig 样结构域（ D1–D9 ）、跨膜区以及同时具备活化与抑制基序的胞内结构 。 FcRL5 仅在 B 细胞上表达， 在初始 B 细胞、记忆 B 细胞和浆细胞中最为丰富， 并 作为 BCR 的 共受体对 B 细胞 功能 发挥双向调节作用【10-12】。 此外 ， FcRL5 在多种 B 细胞恶性肿瘤中高表达， 目前有多种以 FcRL5 为靶点 的 多发性骨髓瘤 治疗 策略正在研发中【13-15】。 FcRL5 被认为 可以 通过其前三个 Ig 样结构域（ D1–D3 ） 结合热聚集的 IgG【16】，但其 在生理条件下 是否是真正的 IgG 受体 ，以 及其 识别 IgG 的 具体 分子机制仍不清楚。

202 6 年 1 月 2 日 ，肖俊宇研究 组在 Science Advances 期刊发表题为

Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs

鉴于 之前报道 FcRL5 能 结合热聚集的 IgG ，研究团队首先考虑 热聚集的 IgG 是否反映 了 IgG 多聚体。 已知 IgG 在结合 高密度 膜抗原 后可 发生天然六聚体化，这一过程对补体依赖的细胞毒性 （ complement-dependent cytotoxicity, CDC ） 至关重要 。 之前 ， 肖俊宇研究组 从非洲爪蟾中的 IgX 抗体得到了启发，开发了一种适用于构建人源 IgM 和 IgG 六聚体的策略【17】。 基于 这一 思路 ， 研究团队制备了 IgG1-Fc 六聚体并开展 pull-down 实验。结果显示， FcRL5 对 六聚体化的 IgG1-Fc 具有显著结合能力，而对 单体形式的 结合 则并不明显 。相比之下，经典 FcγR （如 FcγRIIA 、 FcγRIIB 和 FcγRIIIA ）在相同条件下均能有效结合 IgG1-Fc 单体 ，体现出两类受体在识别机制上的 本质 差异 。 进一步实验表明， 小鼠 FcRL5 不与 小鼠 IgG-Fc 六聚体 结合 ，因此不应被视为人源 FcRL5 的 功能 对应物。

图 1. FcRL 5–IgG-Fc 和经典 Fc γ R –IgG-Fc 的结合模式比较

随后，研究团队利用冷冻电镜解析了 FcRL5 和 IgG1-Fc 复合物的结构（图1A）。结果显示， FcRL5 的 D1–D3 结构域同时与两个 Fc 分子发生作用 ： D1–D2 结构域结合第一个 Fc 分子，而 D3 结构域结合第二个 Fc 分子。 也就是说 ，只有当两个 Fc 分子 在空间上足够接近 时才能 与 FcRL5 形成稳定而 高亲和力 的结合。这 一 “1:2” 双配体识别模式与经典 FcγR 的 “1:1” 识别模式截然不同 ， 体现出 FcRL5 独特的受体特性（图1）。

图 2 . FcRL 5 “感知”免疫复合物中 IgG 的密度

研究团队进一步推测，在由多抗原和多抗体构成的免疫复合物（ immune complexes, ICs ）中，一些 IgG-Fc 同样会因空间接近而满足 FcRL5 的识别需求。 为此 ，研究者构建了三种 IgG 免疫复合物（图2A）， 并 根据抗原表位数量与分子量的比值， 推断 免疫复合物中 IgG 的密度排序 为 ： Spike-IC1 < Spike-IC2 < BSA-IC 。 经检测， 三种免疫复合物与细胞表面 FcRL5 的结合强度与 IgG 密度呈明显正相关 ， 即 Spike-IC1 结合最弱， Spike-IC2 显著增强，而 BSA-IC 显示最强信号（图2B）。相比之下，经典 受体 FcγRIIA 则能与 所有多价 IgG 复合物 强力结合 。这些结果说明，经典 FcγR 与 多价 IgG 复合物 的结合仅取决于单价亲和力和 IgG 分子的数量， 而 FcRL5 的结合还受到 IgG-Fc 的 局部 密度 与 空间 排列 的影响。正是这种独特的结合模式赋予了 FcRL5 “ 感知 ” 免疫复合物中 IgG 密度的能力。进一步 实验显示 ， FcRL5 与 不同 IgG 亚类所构成的免疫复合物 均能 结合 。 此外， 共聚焦 分析表明 FcRL5 能介导 IgG 免疫复合物的内化 ， 并将其 运送 至溶酶体。

总结而言 ，这项研究明确定义了人源FcRL5是一个真正的IgG-Fc受体，揭示了一种依赖“亲合力”的独特识别模式。这一机制不仅拓展了我们对 B 细胞信号调控的理解，也为治疗性 IgG 抗体的设计与优化提供了新的思路与方向。

北京大学前沿交叉学科研究院 2020 级博士研究生陈诗婳（ PTN 项目）、北京大学生命科学 学院 2023 级博士研究生李姝涵和已毕业博士张志莹 （ PTN 项目） 为该论文的共同第一作者。肖俊宇教授（基因功能研究与操控全国重点实验室、北京大学生命科学学院 /BIOPIC 、北大清华生命科学联合中心）为该论文的通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb8865

制版人： 十一

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