【反应汇总】氨基酸的制备小结

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点击标题查看详细内容，此文汇总了之前发布的有关直接合成氨基酸的反应，内容不全，欢迎小伙伴们给出建议，继续完善。

氰化钠，醛酮和胺进行缩合得到α -氨基腈，水解得到α -氨基酸的反应。由于氰化钠毒性太大，而且溶解度不好，常用氰基磷酸二乙酯和丙酮氰醇作为氰源。

二、

U.Schollkopf用L-Val和Gly缩合制得环二肽，再与Meerwein盐(Et30+BF4-)作用得甲基醚，经丁基锂脱质子得甘氨酸负离子，然后烷基化，酸水解，得手性α -氨基酸. 此法所得氨基酸的ee值可达95%以上. 制备反应如下图。

三、

手性恶唑啉酮的不对称Aldol反应是Evans手性辅基的经典反应。有多个小组尝试将Evans手性辅基应用于氨基酸合成. Evans和Vedras的小组独立报道了用Evans辅基的a-氨基化反应制备氨基酸的工作。随后Hruby小组开展了大量工作，合成了多种结构的βγ-内旋转受阻α-氨基酸。

四、

丙二酸酯经过亚硝酸化-脱羧得到α-酮肟酯，接着还原生成氨基酸的反应。

五、

六、W.Oppolzer法---方便回收的天然手性源辅基

手性辅基多数以天然产物为手性源，Oppolzer法的樟脑磺酸衍生物是一个典型，还有几个小组发展了基于樟脑衍生物的方法.樟脑内磺酞胺衍生物是多用途手性辅基，在许多工艺中用于手性拆分和不对称合成，应用于氨基酸不对称合成的方法见Scheme 4.

【Helv. Chim. Acta.1994, 77, 2363】

七、

甘氨酸合成子的氨基大多以席夫碱保护，少数以叔酞胺、极少以叔胺形式存在。唯独Myers法的氨基是游离的，并且辅基包含的手性中心不在环上。Myers法首次是作为不对称合成梭酸的一般方法报道的，该法采用(+)一和(-)-伪麻黄碱为手性辅基，制得酞胺，然后在拨基a一位烷基化，得到手性梭酸.该方法突出点是氨基不需保护，还适合制备亚胺基酸。

甘氨酸衍生的二苯甲酮席夫碱在奎宁类手性相转移催化剂催化下与卤代物进行烷基化不对称合成手性α-氨基酸的反应。底物1（甘氨酸阴离子等价物）可以和卤代烃进行反应。底物5（甘氨酸阳离子等价物）可以和烷基硼烷反应得到氨基酸。

九、

十、

十一、

异氰基乙酸乙酯（EICA）在碱性条件下 (e.g. NaH, t-BuOK, n-BuLi, DBU and Et3N)与 C -亲电试剂反应生成二烷基异氰基乙酸乙酯，接着水解得到α-氨基酸衍生物的反应，被称为Kotha–Schollkopf氨基酸合成反应。

十二、

三氯甲基醇和各种亲核试剂在氢氧化钠水溶液中反应得到α-取代羧酸的反应。

在乙酸酐存在下酰基甘氨酸发生分子内缩合得到5-恶唑酮（吖内酯）的反应。5-恶唑酮通常会和芳醛进行羟醛缩合得到4-arylideneoxazolones（4）， 恶唑酮4可以氢化后水解得到α-氨基酸。

如α-苯丙氨酸的合成

首先甘氨酸与苯甲酰氯反应生成苯甲酰甘氨酸(俗称马尿酸)，然后在醋酸酐的作用下苯甲酰甘氨酸环化，脱去一个水分子生成噁唑酮，杂环上的亚甲基H具有一定的酸性，在碱性条件下与苯甲醛进行缩合反应，再进行催化加氢，最后水解得到目标产物α-苯丙氨酸。

十四、制备手性氨基酸

手性叔丁基磺酰胺是一个优质的不对称辅助剂。手性Ellman亚胺(Ellman’s Imine)与亲核试剂反应的话可以得到高非对映选择性产物。对于亲核试剂来说，有机金属试剂(有机锂试剂或)，氰化物(不对称)或，烯醇(不对称型反应)等都很适用。此反应制备手性胺可以广泛应用与α-/β-氨基酸的合成。叔丁基亚磺酰基在酸性条件下，很容易脱保护离去（HCl的MeOH溶液）。

【J. Org. Chem.2011, 76, 9, 3409–3415】

十五、

1959年， I. Ugi首先报道了异腈，胺，醛酮和亲核试剂的四组分底物进行缩合得到单一产物的方法。最常用的亲核试剂是羧酸，另外叠氮酸，氰酸盐，硫代氰酸盐，碳酸单酯，仲胺盐，水，硫化氢，硒化氢都可以作为亲核试剂参与反应，制备得到相应的产物。利用异腈，胺，醛酮和亲核试剂进行四组分缩合得到单一产物的反应，称为Ugi四组分反应。

最常用的羧酸， C -异腈，胺和羰基化合物进行四组分缩合可以制备得到二酰胺，如果羧酸是氨基酸则产物为二肽。Ugi反应最早也是最重要的应用就是多肽偶联和合成α-氨基酸。另外通过变换亲核试剂底物可以用于合成各种杂环（如四氮唑，咪唑酮，硫酸咪唑酮等）

十六、

后来在1992年， Yuri N. Belokon和乌克兰化学家 Vadim A. Soloshonok报道了利用此试剂进行烷基化反应合成手性氨基酸。 【 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 ,1992, 1525-1529】。后来Soloshonok团队利用此试剂开发了不对称的Micheal加成反应，Miannich反应等应用。

1998年， Yuri N. Belokon团队改进了此试剂的合成反应，使其适用于大规模生产。 通过（S）-脯氨酸与苄基氯的反应以高产率（89％）获得 （ S）-N-苄基脯氨酸（BP） 。利用SOCl2促进BP与2-氨基二苯甲酮的缩合，合成了大于100g的（S）-2- [ N-（N'-苄基脯氨酰基）氨基]二苯甲酮（BPB）（收率82％）。最后，利用 KO H作为碱，MeOH作为溶剂， BPB，硝酸镍和氨基酸制备得到Ni(II)-配合的氨基酸/BPB Schiff碱（收率90-91％） 【 Tetrahedron: Asymmetry1998， 9 ， 4249–4252 】。

此试剂一个非常常用的应用就是可以利用NaOH当碱直接修饰氨基酸的α-位进行烷基化，轻松制备各种手性氨基酸！此配合非常稳定可以直接柱层析纯化。修饰后的配合物直接盐酸水解就可以高产率高对映选择性得到手性氨基酸。

十七、利用腈作为底物可以通过制备得到氨基酸

【Hallinan, K. O., Crout, D. H. G., Errington, W.. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11994, 3537-3543】

（二）